肝移植术后肝动脉血栓形成

作者：郑海涛 彭志海

     　　【关键词】肝移植?肝动脉?血栓形成

     肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis,HAT)是肝移植后严重和主要的血管并发症，约占所有血管并发症的60％，往往导致移植肝脏的急性坏死、多发性肝脓肿和胆道系统并发症，与移植较高的失败率有关。4周或30d以内发生者称为早期，约占46.7%，4周以后为晚期，约占53.3%［1］。近年，成人早期HAT发生率在3％～8％，平均诊断时间17d［2］。晚期HAT发生率为1.7%~2.8%，平均诊断时间为6个月［3］。儿童HAT发生率为7.8%~10%［4］，平均发生时间8.2d。活体供肝肝移植HAT发生率在1.7%~26%。所以，对该并发症的诊断和处理水平有待提高。

    1  HAT发生的原因或危险因素

    1.1  血管情况及吻合技术  供受体肝动脉管径不匹配或肝动脉过长、迂曲、内膜损伤等均易发生HAT。解剖学发现，约30％的肝动脉存在变异，变异的动脉增加了吻合口数目，延长了手术时间。Gunsar等［3］报告45％的HAT患者做了副肝动脉吻合。血管移植动脉重建时HAT的发生率增加，如用髂动脉架桥吻合，HAT的发生率是5.3%，而用标准方法直接吻合为3.2%［6］。成人一肝两受时，HAT发生率为16.67%。在少见的儿童供肝、成人受体中，如供／受肝重量比＜0.4，则HAT可达40％。

    儿童肝移植中因肝动脉细小，HAT发生率高。活体肝移植时HAT的危险因素是肝动脉直径小于2mm、儿童体重低于10kg、年龄小于3岁、女性受体。Sieders等［4］报告157例儿童肝移植，总结HAT的危险因素为：供受体年龄比过低、手术时间长、做血管重建的肝动脉是否匹配。

    吻合技术是早期HAT形成的因素之一，但不作为晚期HAT的主要因素。缝合材料、技术的进展弥补了吻合对HAT的影响。贯彻微创外科理念，保护动脉内膜，采用显微外科吻合技术和适宜的吻合材料，至关重要。

    1.2  缺血再灌注损伤与凝血  移植肝因缺血再灌注损伤，在术后早期，凝血系统与抗凝血系统失去平衡，可使血液呈高凝状态。主要原因是供体内皮细胞释放促凝血酶原激酶物质，纤维蛋白溶酶复合物升高。术中输入过多的新鲜冻干血浆以及术后抗凝不力也容易发生HAT。

    1.3  排斥反应  肝移植术后早期，急性排斥反应使血管内皮细胞受到攻击，表达多种黏附分子，动脉毛细血管床血流减慢可导致HAT。慢性排斥反应也是肝移植中后期HAT的主要原因。

    1.4  巨细胞病毒(CMV)感染  CMV阴性受体接受血清CMV阳性供体器官，HAT发生率为12.7%；而在供、受体CMV均阴性时未发生HAT；在CMV阳性的受体中，HAT发生率为2.8%。CMV阴性患者接受血清CMV阳性供体器官，为HAT的危险因素。晚期HAT合并CMV感染率45％～100％［3、7］

    1.5  吸烟史  Pungpapong等［8］报道288例次肝移植中动脉并发症28例，其中有吸烟史的患者动脉并发症的发生率高于无吸烟史者（13.5%vs4.8%，P=0.015），戒烟2年以上动脉并发症降低77.6%(21.8% vs 5.9%，P＝0.005），然而静脉并发症未发现与吸烟有关。Leonardi等［6］报道所有HAT患者均有吸烟史。

    1.6  基因因素  HAT的基因因素很少被研究。Mas等［9］报道凝血酶原基因3’端末翻译部位20210一个单碱基变化（G变成A）与血浆凝血酶原水平增高有关，增加了血栓形成的危险。该多态性（G变成A）在移植肝脏是14.2%，但在HAT患者外周血白细胞中未发现该多态性。

    1.7  HLA分型  Sawyer等［10］分析了有HLA分型及完整3年随访资料患者，无交叉反应组错配中13％患者发生HAT，一个或更多错配的患者有2％的发生率。无交叉反应错配组HAT发生时间显著晚，且移植物存活率低。

    Oh等［11］用单变量及多变量分析显示：髂动脉移植吻合、受体／供体体重比＞1.25、1周内活检证实排斥反应、受者CMV阴性而供者阳性是早期及晚期HAT的共有的危险因素，并发现供、受者CMV均阴性，女性供体男性受体是HAT独立的预后因素。Lin等［2］等发现出现HAT的患者体重低于全组的平均值（P＜0.046）。但是Bhattacharjya等［12］认为供、受体因素不能作为晚期HAT的危险因素。

    2  临床表现

    早期HAT多数表现为肝坏死、胆漏、腹膜炎、菌血症、膈下积液，肝功能变化类似于急性排斥反应。也可表现为上消化道出血、不明原因发热、凝血机制紊乱。少部分患者无症状，肝功能正常或仅有轻度改变，但是阻塞性黄疸及转氨酶升高达100％［6］。晚期HAT死亡率低于早期HAT，部分患者可仍无显著症状，侧支循环形成是可能的原因。HAT是移植肝肝脓肿最常见的致病因素。

    成人HAT中，早期占46.7%，可观察到移植物功能破坏；晚期占53.3%，常见胆管损害［1］。11例晚期HAT表现为发热11例、黄疸4例、肝脓肿6例，4例胆管树有坏死（2例胆漏）［3］。Bhattacharjya等［13］报道31例晚期HAT，有症状16例，包括复发性胆管炎、胆管炎并狭窄、胆管炎、肝脓肿、胆漏，其余15人无临床症状。

    3  诊  断

    多普勒超声是评价术后HAT非常有效的、非侵入性的影像方法，敏感性为82％～100％，特异性86％～97％。肝移植术后HAT的早期常是无症状的，所以采用连续动态的肝动脉血流超声检查有助于早期发现。Nishida等［13］强调小儿肝移植后早期定时做多普勒超声检查的价值。第1组病例术后第1天或需要时做多普勒，第2组术后1周内每隔12h、第2周每隔24h检查。结果第1组HAT发生率10.4％，第2组7.0%，前组HAT患者100％发生胆管并发症，后者则没有（P＝0.02）。诊断HAT的多普勒标准主要是无肝动脉信号、肝动脉信号幅度较低、延迟性的向上信号、肝实质梗塞、肝内脓肿、多发性局灶性肝内胆管扩张或结石。

    Lin等［2］常规术中应用多普勒测量肝动脉和门静脉血流。成人术后发生HAT患者的术中肝动脉平均流量262ml／min，中位数是220ml/min；未发生者流量分别是436ml/min及400ml/min（P＝0.0036），HAT与术中门静脉流量无关。Kaneko等［14］认为阻力指数（RI）是判断HAT的指标，临界值是0.6，敏感性83％，特异性是85％。HAT发生2d前，RI缓慢下降，未发生HAT的病例，偶有RI降低，但12h内可以自行恢复。

 
 彩超不能确定时螺旋CT检查有一定诊断意义，必要时可行磁共振血管显像。Glockner等［15］用钆增强的磁共振发现20例血管病变，7例发生HAT，无假阴性及假阳性，认为对超声检查困难或不确定的病人，MRI可提供无创、有用的方法。血管造影是肝移植术后诊断血管并发症的金标准，指征为：①肝移植术后出现高热，胆汁分泌减少，肝功能衰竭等临床表现且大剂量激素冲击治疗病情未好转；②多普勒超声确诊有HAT或肝动脉狭窄及下腔静脉狭窄，需做溶栓或血管成形术；③临床高度怀疑有肝动脉血栓形成或狭窄，而多普勒超声不能确诊。但也有日本学者认为对于早期HAT，血管造影也可不施行。

    4  治疗及预后

    溶栓治疗于1989年首次报道，每小时尿激酶用量可维持在10～20万U，总量不宜超过60万U。但效果不佳，应用较少。

    对于早期的HAT，大多数学者主张一旦明确或高度怀疑，应立即急症手术处理，包括探查、血栓切除、血管成形、再吻合等再血管化方式，以免发生不可逆的损害。Kaneko等［14］认为如果阻力指数低于0.6，则应考虑血栓切除及再吻合手术。Gunsar等［3］报道晚期HAT行二次肝动脉吻合达45％，非晚期HAT组为17％（P＜0.05）。也有学者认为动脉血管及胆管重建不增加移植物存活［12］。

    有症状的早期HAT，多需立即再移植，20％的无症状病人需要再移植［12］。再血管化后，50％～75％需要再次移植，病死率13.3%~50%［1、3］。也有报道HAT治疗中无再移植病例［6、12］。

    Mazariegos等［16］应用高压氧作为HAT的辅助治疗，无显著并发症，患者可耐受，在存活及再移植率方面没有差异，但可推迟再移植时间，促进肝动脉侧支循环形成［16］。目前对于肝移植术后低分子肝素的应用意见不一，有学者建议儿童HAT术后阿司匹林应用3个月。

    Lin等［2］发现HAT组移植物存活率373d，显著低于非HAT组763d(P=0.026）。但另有报道HAT再移植后5年生存率与未发生者无明显差异。

    5  复发性HAT

    Vivarelli等［17］报告24例HAT，其中4例再移植后HAT复发，3例因晚期HAT丧失第1次移植物，1例因早期HAT丧失连续4个移植物。其中合并抗磷脂综合征3例，夜间阵发性血红蛋白尿1例。作者认为复发性HAT不经常发生，与特定的血栓形成倾向有关，再移植前需做好足够预防。Gunsar等［3］报告11例HAT中2例于再移植后11、79个月发生晚期HAT。目前认为除了技术因素，多篇文献显示V因子Leiden突变也对HAT反复发生起作用。

    6  预  防

    提高移植物的保存，加强肝动脉的吻合技术，重视供、受体肝动脉管径的匹配性，加强保护内膜的意识，避免过度牵拉、钳夹。术中、术后常规多普勒超声检测肝动脉血流。提高对全身性和局部非吻合技术因素的认识，积极治疗围手术期凝血机制紊乱，排除肝静脉回流梗阻，及时得当处理急性排斥反应。使用更昔洛韦治疗CMV感染对预防HAT也有一定的价值。

    参  考  文  献

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    ( 1山东大学山东省立医院  普外科  （山东  济南  250021）

    2上海市第一人民医院  普外科  （上海  200080）