肝移植术后糖尿病危险因素的分析

作者：吕毅，祁翔，张晓刚，刘昌，于良，刘学民，王博    
作者单位：西安交通大学医学院第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061

【摘要】  　　目的 探讨肝移植术后糖尿病(PTDM)发生及发展的危险因素。方法 回顾我院2005年1月至2006年12月间收治的66例肝移植受者的临床资料，对可能导致肝移植术后糖尿病的相关因素进行分析，筛选出在临床出现的高危因素。结果 本组PTDM发生率为36%(24/66)，多因素Logistic回归分析显示：术中腹水量、术中激素剂量、术后葡萄糖补充量、免疫抑制剂血药浓度、术后30 d内感染是肝移植术后发生糖尿病的高危因素。结论 移植术后糖尿病是肝移植常见并发症之一，针对以上危险因素及早采取有效、合理的防治措施是减少PTDM的关键。

【关键词】  肝移植 危险因素 移植术后糖尿病

　　Risk factors of diabetes mellitus following liver transplantation

　　Lü Yi, Qi Xiang, Zhang Xiaogang, Liu Chang, Yu Liang, Liu Xuemin, Wang Bo

　　(Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong Universtity, Xian 710061, China)

　　ABSTRACT:Objective  To study the risk factors of post-transplantant diabetes mellitus (PTDM) following orthotopic liver transplantation (OLT). Methods  The sixty-six consecutive OLTs performed from January 2005 to December 2006 were recruited in the study. Their preoperative, operative and postoperative variables were retrospectively evaluated using multivariate logistic regression model to identify the significant risk factors. Results  Out of the 66 OLTs, 24(36%) developed PTDM in our department. The risk factors for PTDM included the volume of acsites, dosage of steroid, supplement of glucose postoperatively, the blood drug level of immunosuppressive agent and the infections in 30 days postoperatively. Conclusion  PTDM is a major complication following OLTx. Surveillance for the high risk factors and earlier treatment is the key to decreasing the incidence of PTDM.

　　KEY WORDS: liver transplantation; risk factor; post-transplantant diabetes mellitus(PTDM)

　　移植术后糖尿病(post-transplantant diabetes mellitus, PTDM)是肝移植术后常见并发症之一［1］，与受者预后密切相关。所以，研究与PTDM发生、发展相关的危险因素，对于预防PTDM尤为重要。本文通过回顾我院66例原位肝移植的临床资料，初步探讨了发生PTDM的术前、术中及术后的危险因素，为预防PTDM发生提供参考依据。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象

　　我院2005年1月至2006年12月间施原位肝移植112例，排除术前糖尿病、肝肾联合移植、二次移植和统计缺失后，共66例纳入研究，其中男性49例，女性17例，平均年龄41.9(9-70)岁。术前诊断为肝炎后肝硬化38例、肝恶性肿瘤25例、酒精性肝硬化2例、肝豆状核变性1例。手术操作均为同一移植小组完成，供、受体血型均符合输血原则，手术方法为经典原位肝移植或背驮式肝移植。所有受体术后均置入ICU病房，免疫抑制方案选择CsA/FK506+MMF+MP，常规剂量。

　　1.2  诊断标准

　　根据1997年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)对糖尿病的最新诊断标准［2］： 如肝移植患者有糖尿病症状,一天中任意血糖 ≥ 11.1 mmol/L 或空腹至少8 h后血糖 ≥ 7.8 mmol/L 即可诊断为PTDM；如肝移植患者无明显糖尿病症状，则行口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test, OGTT)，服糖后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L 即可诊断为PTDM。以上结果须经另一天重复测量核实后方可诊断。参照以上标准，本组共有24例患者诊断为移植术后糖尿病。

　　1.3  试验分组与危险因素分析

　　66例患者根据是否发生 PTDM 分为PTDM组(24例)和非PTDM组(42例)。对患者围手术期及术中多个相关因素进行比较分析。术前因素：年龄、性别、丙肝、肝硬化失代偿等；术中因素：腹水量、手术时间、无肝期、出血量、术中激素用量等；术后因素：ICU住院时间、术后30d内感染、免疫抑制剂血药浓度、术后葡萄糖补充量等。

　　1.4  统计学处理

　　所有资料均采用 SPSS 13.0 进行分析。应用Logistic回归进行单因素和多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  PTDM的单因素分析

　　单因素分析患者围手术期和术中各相关因素对肝移植术后继发糖尿病的影响，结果显示：肝硬化失代偿、合并其他基础疾病、腹水量大，术中出血量多，术中激素用量大，术后免疫抑制剂血药浓度偏高，术后葡萄糖补充量，ICU住院时间，术后30 d内感染可能为PTDM的独立危险因素(表1)。表1  围手术期及术中危险因素的单因素分析（略）

　　2.2  PTDM 的多因素分析

　　应用 Logistic 逐步回归分析显示，术中腹水量、术中激素用量、术后免疫抑制剂血药浓度、术后葡萄糖补充量、术后30 d有否感染为肝移植术后继发糖尿病的高危因素(表2)。表2  PTDM相关危险因素的Logistic多因素分析（略）

　　3  讨论

　　肝移植术后糖尿病的发生率报道不一，范围在2%-53%，是正常人群(4%)的数倍［1］。本组调查PTDM的发生率为36%。鉴于PTDM是肝移植术后常见并发症之一，严重影响患者预后，因此有必要明确PTDM发生的相关危险因素，从而采取有效、合理的防治措施。

　　本研究对可能影响肝移植术后糖尿病的多个危险因素进行了多因素分析，结果提示术中腹水量、术中激素用量、术后免疫抑制剂血药浓度、术后葡萄糖补充量、术后30 d内有否感染为肝移植术后继发糖尿病的高危因素。

　　大量腹水患者常存在肝功能严重损害，机体全身状态差，可减少外周组织对葡萄糖的摄取，加重胰岛素抵抗［3］，术后应警惕PTDM的发生。类固醇激素一向被认为是导致PTDM的重要因素，它可通过两种机制增加胰岛素抵抗［4］：①在糖代谢途径多个环节上直接促进血糖升高，如抑制外周组织对葡糖糖的摄取和利用、促进糖原分解、增加糖异生作用；②减弱胰岛素与其受体的亲和力，导致外周胰岛素抵抗。因此，对于腹水量较大的患者，可酌情考虑适当减少术中激素用量和术后合理使用胰岛素。移植术后使用CsA、FK506等钙调素抑制剂，可引起糖代谢紊乱［5］。CsA对胰岛β细胞有直接毒性作用，可选择性积聚在胰腺组织中，使胰岛细胞含量下降并抑制其分泌。

　　FK506能高浓度聚集在胰岛细胞中，在基因转录水平抑制胰岛素的合成和分泌。Baltar等［6］认为应用FK506的患者PTDM一月内发病率比用CsA的患者高，Marchetti［7］也认为FK506比CsA更容易导致PTDM的发生。本研究中，两组患者FK506和CsA的应用无显著性差别(P>0.05)，但免疫抑制剂血药浓度有过偏高的患者发生PTDM的风险是血药浓度正常者的17.5倍(OR=17.532)。所以术后应定期检查免疫抑制剂血药浓度，及时调整剂量，制定个体化治疗方案［8］。近来重新调整对于“术后早期营养支持”的认识，应激患者在术后早期(1-3 d)处于高分解状态，存在对于营养支持的所谓“不应期”。因此，营养支持以避开这个阶段为宜。在保证充分供给热量的前提下，尽量减少高渗性葡萄糖的摄入。本研究中发现术后葡萄糖摄入过多可造成代谢紊乱，引起血糖过高，补充外源性胰岛素为有效的治疗方式。此外，高血糖可抑制免疫功能和继发感染，而继发感染则加重外周胰岛素抵抗、抑制胰岛功能，又促进高血糖的发生，这两者之间可能存在某种相互促进、互为因果的关系。本研究表明，术后早期感染者PTDM发生率是无感染者的9倍(OR=8.784)。故术后早期预防感染甚为重要，尽量缩短ICU住院时间；及早行细菌培养加药敏试验；选用有效抗生素，尽早肠内营养，避免细菌移位；避免长时间使用镇痛泵、留置尿管及颈静脉插管。

　　综上所述，PTDM是肝移植术后常见并发症之一，术中腹水量、术中激素用量、术后免疫抑制剂血药浓度、术后葡萄糖补充量、术后30 d内有否感染为肝移植术后继发糖尿病的高危因素。针对以上危险因素，采取切实有效的防治措施，如合理选用术中激素剂量和术后免疫抑制方案；严密监控免疫抑制剂血药浓度；术后在保证热量供给充足情况下尽量减少葡萄糖摄入；预防和控制各种感染；对于降低PTDM的发生率具有重要意义。

【参考文献】
　　［1］Davidson JA, Wilkinson A. New-onset diabetes after fransplantation 2003 international consensus guidelines: an endocrinologists view ［J］. Diabetes Care, 2004, 27(3):805 -812.

　　［2］Hoitsma AJ, Hilbrands LB. Relative risk of new-onset diabetes during the first year after renal transplantation in patients receiving tacrolimus or cyclosporine immunosuppression ［J］. Clin Transplantation, 2006, 20(5):695-664.

　　［3］包维民，杨扬，唐映梅，等. 肝移植后糖尿病的诊断与治疗研究进展 ［J］. 中华医学杂志, 2006, 86(40):2877-2879.

　　［4］Stegall MD, Everson G, Schooter G, et al. Metabolic complication after liver transplantation ［J］. Transplantation, 1995, 60(9):1057-1060.

　　［5］Vincent F, Friman S, Scheuermann E, et al. Results of an international, randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus ［J］. Am J Transplant, 2007, 7(6):1506-1514.

　　［6］Baltar J, Ortega T, Ortega F, et al. Posttransplantation diabetes mellitus: prevalence and risk factors ［J］. Transplant Proc, 2005, 37(9):3817-3818.

　　［7］Marchetti P. New-onset diatetes after transplantation ［J］. J Heart Lung Transplant, 2004, 23(5):194-201.

　　［8］Wilkinson A, Davidson J, Dotta F, et al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation ［J］. Clin Transplantation, 2005, 19(3):291-298.