脂肪组织上植皮的研究进展

　　作者：秦初明,林源　　作者单位：广西医科大学第一附属医院烧伤整形外科，广西南宁 530021

　　【关键词】 植皮 脂肪组织 创面修复

　　近年来，随着医学的快速发展，创伤修复的目标正逐渐从单纯追求愈合速度转变为重视愈合质量，尤其重视功能的恢复和组织的重建。而随着人们对脂肪组织的研究不断深入，脂肪组织在创面愈合方面所起的作用被不断地认识和利用，越来越多的研究证实，脂肪细胞能分泌数十种参与创面修复的细胞因子和生长因子，从而能促进皮片存活和创面的修复[1]。因此，以往认为脂肪组织植皮成活率低的观点随着医学的发展正逐渐被改变。实践证明，健康的脂肪组织削痂后及时植皮不仅成活率高，而且还能起到保护脂肪组织、避免其继发性坏死或液化的作用[2]，且植皮区外观丰满，弹性、伸展性好，功能恢复快。笔者结合相关文献对脂肪上植皮的研究进展综述如下。

　　脂肪组织与创面修复的关系

　　脂肪组织过去只被看作是单纯的能量储存器官，随着一些脂肪细胞分泌的因子被人们发现后，脂肪细胞的其他重要功能被逐渐认识，脂肪组织已作为人体内最大的内分泌器官得到人们广泛的关注。在烧伤领域，临床发现脂肪组织的存在与否与创面愈合质量密切相关，脂肪组织在组织学、发育学、分子生物学、内分泌学以及基因调控等多方面与组织修复存在着紧密的联系[3]，脂肪细胞所分泌的细胞因子、生长因子及激素类物质有几十种之多[4]，其中有很多已被证实参与了创面愈合。

　　1.瘦素

　　瘦素主要由脂肪细胞分泌，是一种由167个氨基酸组成的蛋白质和具有多功能、多系统生物学作用的细胞因子。以往认为它的主要功能是整合脂肪组织、控制摄食和饥饿反应以及调控内分泌。新近研究发现，全身或局部应用瘦素能够促进大鼠的创面愈合，遗传性糖尿病大鼠因瘦素受体信号转导不能激活，使创面愈合明显延迟[5]。瘦素是一种促血管化因子，直接作用于血管内皮细胞促进血管形成。血管内皮细胞具有瘦素的受体，在瘦素的作用下，血管内皮细胞发生聚集，形成类似血管早期形态的管状物。也有研究表明，瘦素在血管生产过程中促进血管内膜微孔和通透性的形成，而瘦素基因缺陷鼠就无此结构。同时，瘦素还可直接参与创面愈合。据报道，创伤发生后皮肤组织中的瘦素水平快速升高且表达稳定，24小时内血液循环中瘦素水平也短暂升高。免疫组织化学观察可见，创面基底的表皮细胞、血管壁和成纤维细胞均有瘦素表达，用瘦素抗体阻断和结合瘦素后可导致创面愈合延迟，而对糖尿病大鼠连续3周饲服瘦素，可逆转基因，改善过度肥胖所导致的创面愈合不良[6]。由此提示，瘦素可能具有促进创面愈合的作用。

　　2.生长因子

　　脂肪细胞可以分泌胰岛素样生长因子(Insulinlike growth factor,IGF)和血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[7]、转化生长因子β(transforming growth factor β TGFβ)，可以多水平调节修复细胞的增殖、迁移与分化状态，从而参与创伤后的修复活动。如IGF和IGF结合蛋白(IGF binding proteins,IGFBPs)有助于创伤后再上皮化和肉芽组织的形成，而IGF和VEGF对血管内皮细胞的增殖、迁移影响是血管形成的重要因素[8]。由此可见，这些生长因子均是参与创面愈合中介导炎性反应和肉芽组织形成有关的重要生长因子。同时，脂肪细胞还可分泌肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素(interleukin,L)等细胞因子，这些细胞因子可通过参与创面的炎性反应过程与组织修复发生关联。

　　3.金属硫蛋白(MT)、脂质等

　　脂肪组织分泌的金属硫蛋白是一种低分子的金属结合蛋白，被认为是一种应激反应蛋白，能促进毛囊外根鞘细胞、基底层角质形成细胞和真皮内纤维母细胞的增生，促进胶原的合成，调节受损组织NO的释放，影响炎症过程中促炎因子的释放[9]。Tranhurn等[10]证实，在棕色脂肪和白色脂肪组织中均有MT1和MT2基因明显表达，且有其蛋白的分泌。而脂质，可在很多方面影响血管的功能，是很多生理、病理性血管反应中的细胞间介质，而且可以通过多种方式调节创面炎症反应和愈合过程[11]。另外，目前已知脂肪组织中存在多种多潜能干细胞，包括表皮干细胞、血液来源的间充质干细胞、脂肪来源的间充质干细胞(MSCs)[12，13]等。Chunmeng[14]用多潜能干细胞处理创面，结果证实多潜能干细胞可加速创面愈合，其机制为促进成纤维细胞和表皮细胞的增殖，表达转录一系列与修复密切相关的细胞因子和细胞外基质分子。Peterson等[15]利用转基因的方法将骨诱导因子与脂肪来源的间充质干细胞结合后可以有效地提高裸鼠骨缺损的愈合。上述各种研究结果表明，脂肪组织对创面修复的支持是多方面的，除了分泌各种因子促进创伤修复外，脂肪组织还为创面愈合提供营养支持，营养缺乏可能导致创面脂肪酸减少而影响修复结局。

　　脂肪组织上植皮的临床应用价值

　　1.脂肪组织上植皮可改善创面愈合质量

　　对于损伤严重的创面，如深Ⅱ度、Ⅲ度烧伤和全层皮肤创伤，创面都以瘢痕的形式愈合。瘢痕组织弹性差，抗摩擦力差，缺乏汗腺、皮脂腺以及毛囊，易发生挛缩、增生，造成形体畸形。如果发生在关节等部位，还会严重影响患者的运动功能。所以提高创面愈合质量、重视功能的恢复与组织的重建已经成为创伤修复领域追求的目标。目前已经有很多研究证实，脂肪组织参与与否可直接影响创面愈合的质量。皮肤的三维组织学研究表明，皮肤的真皮和脂肪界面是不平坦的，脂肪以一系列规则而紧密的穹窿凸入真皮，这一结构被称为脂肪穹窿。Yrayhurn等[16]通过实验观察到，创伤组织中脂肪穹窿若遭到破坏，则可通过炎性介质的释放使成纤维细胞和血管内皮细胞激活，每个脂肪穹窿演变成一个肉芽组织区域，形成瘢痕。而脂肪穹窿未被破坏的创面由于真皮内成纤维细胞未被激活，一般不形成严重瘢痕。保留健康的脂肪组织植皮对创面愈合质量的影响，主要表现在脂肪组织对修复细胞生物活性的影响。创面愈合最主要的修复细胞是参与肉芽组织形成的成纤维细胞和再上皮化的角质形成细胞。Sugihara等[17]在离体情况下观察了脂肪细胞对角质形成细胞和成纤维细胞生物学活性的影响，将脂肪细胞与角质形成细胞共同培养，发现能够促进角质形成细胞的增殖和分化，形成较厚、分化较好的表皮细胞层。而将脂肪细胞与成纤维细胞共同培养，则能够抑制成纤维细胞的增殖。近来发现，创面局部脂肪酸水平的高低与创面修复结局密切相关，认为脂肪酸有减轻增生性瘢痕和预防瘢痕疙瘩形成的作用[18]。另外，从发育学的角度看，皮肤及其附件的发育与脂肪细胞有着密切的关系。据研究发现，皮下脂肪细胞的存在与否与毛囊的发育密切相关，脂肪细胞具有较好维持正常毛囊结构的完整性、允许毛囊分化、甚至具有直接加速毛囊细胞分化的作用。所以，保留部分正常的脂肪细胞组织可以直接影响到创面愈合时皮肤附属结构的再生。

　　2.保留健康的脂肪组织，可促进创面愈合

　　健康脂肪组织促进皮肤创面愈合的机理可能是通过以下途径来完成：①脂肪分泌的细胞因子和生长因子促进创面肉芽组织的形成和再上皮化。脂肪可以分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子(IGF)，VEGF和IGF是促进血管内皮细胞增殖、迁移的重要因素[19]。脂肪组织还可分泌瘦素(Leptin)，而研究表明，瘦素可以促进正常及糖尿病鼠皮肤创面的再上皮化[6]。②提供营养。创伤修复的许多步骤都需要以营养为基础，不同营养水平将影响代谢和生理过程，营养缺乏可能导致创面局部脂肪酸减少而影响修复结局。温学辉等通过观察保留不同厚度脂肪组织对猪烧伤创面收缩的影响，发现保留脂肪组织创面比未保留脂肪组织创面的修复能力更强[20]。③脂肪组织中存在的成体干细胞在修复过程中起作用。近几年来陆续有学者从脂肪组织中分离出多潜能干细胞，在不同诱导条件下可分化为骨、软骨、脂肪及肌肉等组织[21]，而实验也证实脂肪组织提取液可加快大鼠皮肤创面愈合的速度[22]。

　　3.脂肪层上植皮能更好地维护肢体的外观和功能

　　Ⅲ度烧伤创面的常规处理是采用切痂植皮封闭创面，一般切痂平面在深筋膜层，因此切痂时切除了部分可能并未损伤的皮下脂肪组织，既加重了损伤也加重了组织缺损，愈后外观变化明显，尤其是关节部位，严重影响了关节的美观和功能。毛远桂等[1，2]对Ⅲ度烧伤创面以及关节部位采用削痂后脂肪层植皮取得了满意的疗效。术中仅去除烧伤坏死组织而保留了未受损伤的正常脂肪组织，创面修复后因有脂肪层的保护，无论是外观还是功能方面均比切痂植皮有明显的优势。易显贵[23]对深度烧伤创面实施保留健康脂肪层并在其上植皮的做法，结果移植皮片能够成活，健康脂肪组织不但未见感染，还能达到丰满患肢创面、减轻后期整形压力、减少畸形与伤残率的效果。周金武等[24]对四肢深度烧伤创面削痂植皮保留了健康脂肪组织，结果发现肢体大关节、虎口畸形发生率明显少于切痂术，患者术后至少可达到生活自理，部分患者还能参加力所能及的工作。

　　影响脂肪组织上植皮成活率的因素

　　1.手术时机

　　研究证实，深度烧伤区组织的变性坏死，在伤后创面有进一步加深的趋势[25]，因此，早期难以准确判断创面深度，坏死组织切除不彻底可导致植皮失败。且烧伤早期组织水肿明显，影响局部血液循环，加上皮下脂肪组织血液循环较差，过早手术不利于皮片存活。如果手术时间过晚，深度烧伤的焦痂或痂皮下，细菌数量与日俱增，伤后2周部分创面开始溶痂，更有利于细菌生长繁殖，易发生创面感染，甚至全身感染;而脂肪组织的抗感染能力差，此时手术易出现皮片坏死。因此，目前深度烧伤后何时在保留一定脂肪组织创面上植皮尚未定论，有待于进一步的研究。笔者认为，烧伤后3～5天开始第一次手术可能是相对合适的时机，对尚无足够皮片移植的但已去掉坏死组织的脂肪创面，可以应用生物材料进行一定的保护，择期植皮。

　　2.削痂平面

　　手术要求将坏死组织清除干净，同时保留正常的脂肪组织，削深了必然损失部分正常的脂肪组织，既加重损伤又影响愈后美观，削浅了坏死组织清除不干净影响植皮成活率。如何才能保证削痂后保留了健康的脂肪组织目前尚无统一标准。从理论上来看，拥有良好血运的脂肪是健康的标志。因此，在临床操作过程中，若保留的脂肪层面可见出血但流而不畅、压迫片刻即能止血，表示血管仍有淤滞栓塞，应继续削除脂肪至血管充盈、出血明显为止，削痂平面呈现明亮、光泽的脂肪组织和健康的血管网，有点状的活跃出血为标志。这是保证创面不发生脂肪液化和移植皮片存活的前提。

　　3.其他因素

　　术中止血不彻底，贫血、低蛋白症，以及感染等均是植皮失败的常见原因。术后加压包扎、固定牢靠、有效制动有利于皮片的成活。至于在脂肪组织上所植皮片的厚薄与成活的关系则有待于进一步的研究。

　　【参考文献】

　　[1]毛远桂，方 方，刘德伍，等. 三度烧伤创面削痂植皮的疗效观察[J]. 江西医学院学报，2006，46(1)：84-88.

　　[2]毛远桂，陈剑平，林尊文，等. 关节部位III度烧伤削痂植皮与切痂植皮的效果比较[J].中国组织研究与临床康复，2007，11(47)：9535-9537.

　　[3]温学辉，郭振荣，付小兵. 脂肪组织与创面愈合关系的研究进展[J].感染、炎症、修复，2006，7(3)：170-1720.

　　[4]Yang YS, Song HD, Li RY, et al. The gave expression profiling of human visceral adipose tissue and its secretory functions[J].Biochem Biophys res commun, 2003,300:839-846.

　　[5]李 青，马 钰.脂肪组织功能新发现[J].中华病理学杂志，2006，35(6)：363-364.

　　[6]王西樵，陆树良.脂肪组织与创伤修复[J].中华烧伤杂志，2006，22(1)：71-72.

　　[7]马 江，杜文华，王 劲，等.多种生长因子促糖尿病患者难愈性创面愈合的临床研究[J].中国修复重建外科杂志，1999，13(5)：273-277.

　　[8]程 焱，付小兵，盛志勇.脂肪与创面愈合[J].中国修复重建外科杂志，2005，19(1)：78-80.

　　[9]Bremner I,Beattie JH.Metallothionein and the trace minerals[J]. Annu rev Nutr,1990,10:63-83.

　　[10]Trayhurn P,Duncan JS,Wood AM,et al.Metallothionein gene expression and secretion in Whitea dipose tissue[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2000,279 (6):2329-2335.

　　[11]Sellmayer A, Hrboticky N, Weber PC.Lipids in vascular function[J]. Lipids,1999,34 (suppl):13-18.

　　[12]Zuk PA,Zhu M,Ashjian P,et al.Human adipose tissue is a source of multi-potent stem cells[J].Mol Biol Cells, 2002,13(12):4279-4295.

　　[13]付小兵，程 飚，盛志勇. 进一步重视脂肪新功能对创面愈合作用的研究[J].感染、炎症、修复，2003，4(4)：195-196.

　　[14]Chunmeng S,Tianmin C,Yongping S,et al.Effects of dermal multipotent cell transplantation on skin wound healing[J].J Surg Res,2004, 121(1):13-19.

　　[15]Peterson B,Zhang J,Iglesias R,et al. Healing of critically sized femoral defects, using genetically modified mesenchymal stem cells from human adipose tissue[J].Tissue Eng,2005,11(1-2)：120-129.

　　[16]Yrayhurn P,Beattie JH.Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory ogan[J].Proc Nutr Soc,2001,60:329-339.

　　[17]Sugihara H,Toda S,Yonemitsu N,et al.Effects of fat cells on keratinocytes and fibroblasts in a reconstructed rats kin model using collagen gel matrix culture[J].Br J Dermatol,2001,144:244.

　　[18]Louw L.Keloids in rural black South Africans. Part 1: generaol over vie wandes sential fatty acid hypotheses forkeloid formation and prevention[J].Prostaglandins leukot Essent Fatty Acids, 2000, 63(5):237-245.

　　[19]Wabitsch M,Heinze E,Debatin KM,et al.IGF-1 and IGFBP-3 expression in cultured human preadipocytes and adipocytes[J].Horm Metab Res, 2000,32:555-559.

　　[20]温学辉，付小兵，孙同柱，等.保留不同厚度脂肪组织对猪烧伤创面收缩的影响[J].感染、炎症、修复，2007，8(1)：14-18.

　　[21]Zwk PA,Zhu M,Mizuno H,et al.Multilineage cells from human adipose tissue;Implications for cell-based therapies[J].Tissue Eng,2001,7:211.

　　[22]章安源，李海红，王 君.同种异体脂肪组织提取液对大鼠创面愈合的影响[J].青岛大学医学院学报，2006，42(2)：132-134.

　　[23]易显贵.Ⅲ度烧伤创面浅筋膜上植皮37例[J].中华烧伤杂志，2006，22(2)：104.

　　[24]周金武，沈光裕.两种植皮方式对烧伤关节功能恢复的对比研究[J].军医进修学院学报，2004，25(5)：343-344.

　　[25]林 源，陆树良，王润秀，等.伤后24小时内削痂防治深II度烧伤创面进行性加深的研究[J].上海第二医科大学学报，2004，24(9)：700-702.