肝移植术后EB病毒感染4例

作者:谈景旺,陈文,陈立武,黄泽
 
【关键词】肝移植 EB病毒

      器官移植术后EB病毒感染可引起受体淋巴细胞增生紊乱，即移植后淋巴细胞增殖症（PTLD）。术后并发EB病毒感染，成人多为术前阳性患者而继发感染，8%术前阴性；儿童大多数术前阴性，为原发感染。肝移植患者PTLD最终发病率为2%~7.3%，肾移植为1%，心脏移植为2%~10%［1，2］。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  30例肝移植，男25例，女5例，年龄18~68岁，平均为42.3岁。肝豆状核变性3例，晚期肝硬化16例（其中淤胆性肝硬化2例），原发性肝癌11例（TMN分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期1例，Ⅲa期2例，Ⅵ期2例）。供体均为脑死亡患者，年龄为20~32岁，采用快速肝肾联合获取方法，经动脉、门静脉双重灌注，先期肾保存液，后用UW液灌注后，UW液冷藏。供受体淋巴毒实验均＜10%。热缺血时间3~8min，冷缺血时间4.5~7.5h。

    免疫抑制方案：22例采用FK506+骁悉+强的松，8例采用环孢霉素+硫唑嘌呤或骁悉+强的松。FK506浓度测定采用酶联免疫测定方法，早期浓度控制在5~15μg/L，后期控制在5~10μg/L，环孢霉素采用高压液相分析法，谷值浓度早期控制在200~400μg/L。

    1.2  EB病毒检测  受体术前常规行EB病毒抗体IgG、IgM检查，术后3~6周每周PCR检查1次EB病毒，后期不明原因发热者或单核细胞增多者，行EB病毒PCR检查及EB病毒IgG、IgM检查。

    1.3  EB病毒感染治疗  肝移植术后未常规长期服用抗病毒药物，对于发现EB病毒PCR检测阳性者，即给予抗病毒治疗，一般首选更昔洛韦，并同时降低免疫抑制剂用量30%~60%。

    2  结  果

    30例肝移植术后发生EB病毒感染4例。其中3例分别于术后2月、3月、6月出现外周血单核细胞增多，经PCR检测出EBVDNA浓度分别为2.34×103、3.12×104、1.67×104拷贝，经及时抗病毒治疗，未出现临床症状及其他并发症，PCR EBVDNA恢复阴性；1例肾移植术后4年接受肝移植，术后6月出现发热、咽痛，查体发现咽部急性充血，扁桃体肿大，表面有一层灰白色伪膜，生化检查示肌酐升高，怀疑为“排斥反应”，激素冲击并增加FK506用量后，症状加重，持续高热，外周血单核细胞增至58%，肌酐进一步升高，PCR EBVDNA检测阳性、抗VCAIgM抗体阳性，经更昔洛韦治疗，症状得到有效控制，期间出现粒细胞减少，经减少抗病毒药物用量及使用粒细胞集落刺激因子后恢复正常。

    3  讨  论

    感染EB病毒后，临床上表现为发热、咽炎、全身不适、淋巴结肿大、脾肿大、血液中淋巴细胞增多，出现异常淋巴细胞。本组4例肝移植后感染EB病毒，3例早期只出现单核细胞增多症，并无发热及其他症状，只有1例出现发热及咽喉部感染症状。

    Rooney等［3］发现有的肝移植病人在移植后PTLD发生前9周，外周血中可检测到EBV DNA水平可高达20000~200000拷贝/μg（正常＜2000/μg）。Krieger等［4］运用PCR方法定期定量检测EBV DNA水平，发现肝移植术后1月~4年（平均1.6年）有13例检测到EBV DNA，9例（69%）在2~8月（平均3月）出现EB病毒引起临床症状，6例（38%）最终发生成为PTLD。因此，运用PCR方法，可提前预测PTLD的发生。

    对EB病毒感染的治疗应根据其产生的免疫紊乱不同采取相应的治疗。一般说，首先调整免疫抑制方案，逐步减量，同时进行抗病毒治疗。在此基础上，对于单克隆病人，可同时辅以化疗或单克隆抗体治疗。病灶局限或通过上述各种治疗后病灶已局限，可考虑手术切除。本组3例感染受体通过减少免疫抑制剂用量，同时进行抗病毒治疗，获得较好效果。

    美国的一组统计资料［5］表明，免疫抑制剂减量可使31%的患者得到控制，一般对早期和多态性的PTLD更为有效。Malatack等［6］提出减量方法：淋巴结病的病例减少50%，淋巴瘤或播散型的PTLD完全停药，因有可能引起排斥，必须严密观察病人。大多采取逐步降低免疫抑制剂，在2周内将免疫抑制剂剂量降低到不引起排斥反应的最低值。

    目前，EB病毒感染尚无特效的药物治疗，一般为对症处理，阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞酐等可抑制DNA聚合酶，减少EBV病毒 DNA合成，已在临床中被应用来治疗EB病毒。近年来，瞵甲酸钠也应用到抗EB病毒治疗。文献报道，更昔洛韦可明显抑制病毒的复制，效果较好，但对细胞内病毒无效。有的作者认为阿昔洛韦对预防EB病毒感染有一定作用，对已感染患者没有效果。对于发展成为PTLD患者，抗病毒治疗效果尚有争论，不过临床上，大多数单位仍在继续使用抗病毒药物。需注意的是，这些抗病毒药物，均可引起粒细胞减少，要注意血象监测。本组3例采用上述方法，使病毒得到有效控制，但其中1例引起粒细胞减少，经减少药物用量及对症处理得到解决。

    参  考  文  献

    ［1］BenAri Z,Amlot P,Lachmanan S,et al.Posttransplantation lymphoproliferatvie disorder in liver recipients:characteristics,management,and outcome［J］.Liver Transplant Surg,1999,5(3):184191.

    ［2］Reyes J,Green M,Bueno J,et al.EbsteinBarr virus associated posttransplant lymphoproliferavtie diseases after instinal transplantation［J］.Transplant Proc,1996,28:27682769.

    ［3］Rooney CM,Loftin S,Holiday MS,et al.Early identification of EpsteinBarr virusassociated posttransplantation lymphoproliferative disease［J］.Br J Haematol,1995,89:98103.

    ［4］Krieger N，Martinez OM,Krams SM,et al.Significance of detecting EpstinBarrspecific sequences in the peripheral blood of asymptomatic pediatric liver transplant recipients［J］.Liver Transplant,2000,6(1):6266.

    ［5］Penn I.Immunosuppression:a contributing factors in lymphoma formation［J］.Clin Transplant,1992,6:214216.

    ［6］Malatack JJ,Gartner JC,Urbach AH,et al.Orthotopic liver transplantation,EpsteinBarr virus,cyclosporine,and lympholiferative disease:a growing cocern［J］.J Pediatr,1991,118:667669.