聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床观察

部分慢性丙型肝炎患者在临床上可伴随慢性淋巴细胞性甲状腺炎,而慢性淋巴细胞性甲状腺炎在丙型肝炎抗病毒治疗中又可被诱发[1] 。本研究的目的是观察干扰素 α对慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者的抗病毒疗效和对甲状腺功能的影响。资料与方法临床资料 :2008年 1月 至2010年 12月收治慢性丙型肝炎患者 107例 ,男 57例 ,女 50例 ,年龄 21~69岁,平均47.6岁 ,诊断均符合 《 丙型肝炎防治指南》的标准。HCV RNA为 (1.50±2.47)× 10拷 贝 /ml, ALT异 常者62例 ,ALT正常者绣例,均值为(77.9±83.3) U/L;患者血清胆红素水平均在正常范围。
　　2.检测方法 :采用德国罗氏诊断有限公司试剂及 CobAS6000仪 器、电化学发光法检测血清抗 甲状腺过氧化物酶 (anti thyroid perxidase,A-TPO)抗体、血清超敏促甲状腺素 (thyroid stimulating hormore,TSH)、血清游离甲状腺素 (free thyroxine,FT4);血 清 HCV RNA、 ALT、 胆红素等采用中国中山大学达安基因股份有限公司试剂及Light-Gyder扩增仪、PCR荧光探针法检测。
　　3.治疗方法 :所有患者于治疗前先行筛查甲状腺功能,其中异常者 9例,慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎者 (简称 HCV合并甲状腺炎)3例 ,慢性丙型肝炎未合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎者 (简称未合并甲状腺炎)6例 ,均表现为甲状腺功能减退 ,诊断标准参照《 实用内科学》 。对异常者先予左甲状腺素钠纠正甲状腺功能于正常状态。对治疗前已诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎或甲状腺功能异常的患者初始给予普通干扰素 α-1b200万单位,隔 日1次,肌肉注射 2~3次 后改为400万单位,隔 日1次,肌肉注射 2~3次 后皮下注射聚乙α二醇干扰素 α-2a 135~180ug,每 周 1次,直至疗程结束。其他患者直接给予皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 135~180ug,每 周 1次。患者均服用利巴韦林为 0.9~1.2g/d,分 3次口服。除3例治疗 ⒉周无应答患者,其余患者疗程均为 HCV RNA低于检测下限后 狃 ~笼周。治疗中每 2~4周 监测血清 ALT、 TSH、 FT0等指标,治疗中每 4周监测 HCV RNA,必要时监测甲状腺 B型超声检查。如出现甲状腺功能异常请本院内分泌科会诊;酌情给予左甲状腺素钠或甲硫咪唑处理,必要时调整干扰素 α剂量。所有患者抗病毒治疗疗程结束后随访血清A-TPO、TSH、FT4、 HCV RNA、 ALT24周。
　　4.统计学方法 :用 PEMS3.1统计软件,计量资料采用T检 验、q检验,结果以均数 ±标准差(X±S)表示,不符合检验条件的改为t 、q′ 检验。计数资料的分析采用x检 验,不符合 x条件的改为校正四格表的x检验、Fisher精确概率法。统计学显著性检验为双侧,以P<0.05为差异有统计学意义。
　　结   果
　　1.治疗前及治疗中慢性丙型肝炎患者 A-TPO升高、慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率 :107例慢性丙型肝炎患者中,治疗前筛查A-TPO升 高 16例,男5例,女 11例 ,治疗中监测A-TPO升高 11例,男4例,女 7例 , A-TPO升高总发生率为25.2%。其中诊断为慢性淋巴细胞性甲状腺炎者 21例,占19.6%(21/107),治疗前诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者 14例,男性5例,女性9例,治疗中诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者7例,男性2例 ,女性5例。治疗前与治疗中A-TPO升高发生率分别为15%(16/107)和 12.1% (11/91),治疗前、治疗中A-TPO升高发生率比较,x2=0.3428，P >0.05，差异无统计学意义。治疗前、治疗中诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率分别为 13.1%(14/107)和 7.5% (7/93),治疗前、治疗中慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率比较,x2=1.6351，P >0.05,差异无统计学意义。21例未合并甲状腺炎患者中男性 7例,女性14例,年龄 18~64岁,平均44.3岁, A-TPO平均值为 (142.2± 184.7)IU/L,HCⅤ  RNA平均值为 (1.11± 1.77)× 10 拷贝/ml, ALT异 常者 10例 ,ALT正常者 11例 ,平均值为 (58.7±48.4) U/L。
　　2.治疗前、后及随访期甲状腺功能异常发生情况及TSH、 FT4、A-TPO变 化 :HCⅤ合并甲状腺炎和未合并甲状腺炎的患者抗病毒治疗中甲状腺功能异常发生率分别为71.4(15/21)和30.2%(26/86),二者比较,x2=12.1995,P<0.01,差 异有统计学意义,甲状腺功能异常主要发生在抗病毒治疗的第4~36周,HCⅤ合并甲状腺炎患者主要表现为甲状腺功能减退 (甲减)或与甲状腺功能亢进 (甲亢)交替,未合甲状腺炎的患者以甲减多见。HCV合并甲状腺炎患者在治疗中出现甲状腺功能异常的 15例患者中,随访期间仍有73.3% (11/15)的患者表现为甲减,其中4例需用左甲状腺素钠维持治疗,4例恢复正常 ;未合并甲状腺炎在治疗中发生甲状腺功能异常的26例患者,随访期间4例表现为甲减不需用药维持,22 例恢复正常。
　　HCⅤ 合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲减的15例次,TSH 和FT4治疗前为分别为 (4.04 ±3.46)mU/L和(14.78±1.61)pmol/L、 治疗中为分别为(51.58±34.50)mU/L和 (4.88± 2.42)pmol/L、随访期分别为(6.84±8.64)mU/L和(13.83±5.32)pmol/L。 治疗前与治疗中比较,t=5.3102 ,P<0.05;治 疗中与随访期比较,t=4.8721,P<0.05 , 差异均有统计学意义 ;治疗前与随访期比较,t=1.1652,P>0.05,差异无统计学意义。
　　HCV合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲亢的7例次,TSH和FT4治疗前为分别为 (3.61±3.83)mU/L和(14.30± 1.11)pmol/L、 治疗中为分别 为 (0.03± 0.02)mU/L和(31.28 ±12.26)pmol/L、 随访期分别为 (8.67±6.63)mU/L和 (12.25±5.91)pmo1/L。 治疗前与治疗中比较, ,t=2.4730,P<0.05;治疗中与随访期比较, ,t=3.4478,P<0.05,差 异均有统计学意义 ;治疗前与随访期比较, ,t=1.7485,P>0.05,差 异无统计学意义。
　　21例 HCV合并甲状腺炎患者 A-TPO水 平抗病毒治疗前为 (142.2± 184.7)IU/d、 治疗中为 (345.7± 191.7)IU/血、随访期为 (192.2±166.9)IU/ml,治疗前与治疗中比较q=5.1410,P<0.01;治 疗中与随访期比较q=3.8785,P<0.01,差异均有统计学意义 ;治疗前与随访期比较q=51.2625,P>0.05差异无统计学意义。抗病毒治疗中平均A-TPO水平比治疗前升高了1.4倍,在停用干扰素后,A-TPO均值较治疗期间下降,但仍高于治疗前水平,治疗结束24周仍有90.5%(19/21)的患者A-TPO高于正常上限2倍以上。
　　3.甲 状腺 B型超声检测与临床症状 :21例HCV合并甲状腺炎患者治疗中有3例患者甲状腺B型超声检查显示较治疗前加重,其中2例甲亢与临床型甲减交替的患者出现咽喉紧缩感,干扰素减量后症状缓解 ;其余发生甲状腺功能异常的患者未出现较明显的甲亢和/或 甲减的临床不适表现。所有患者完成48周疗程,无一例因甲状腺功能异常而终止抗病毒治疗。治疗结束24周,3例 甲状腺炎加重的患者中,1例恢复至治疗前状态,1例减轻,1例无变化,3例中出现咽喉紧缩感的2例患者症状消失。
　　4.甲 状腺功能异常的处理 :HCⅤ 合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲状腺功能异常 15例,其中11例予以左甲状腺素钠12.5ug/d,有 7例在治疗中间断出现甲亢,仅 1例短期给予甲硫咪唑治疗。未合并甲状腺炎在治疗中发生甲状腺功能异常的冗例患者,其中3例予以左甲状腺素钠治疗。14例患者均对左甲状腺素钠或甲硫咪唑敏感。
　　5.抗病毒治疗疗效评估 :HCⅤ合并甲状腺炎的21例患者中,有 15例 (71.4%)、 6例 (28.6%)分别在治疗 4周、12周获病毒学应答 ,治疗结束随访 24周,16 例获持续应答 (76.2%);未 合并甲状腺炎的86例患者中,有63例(73.3%)、 18例(20.9%)、2例 (2.3%)分别在4、 ⒓、20周获病毒学应答,3例 (3.5%)无应答,治疗结束随访24周,65例获持续应答 (78.3%)。 治疗4周后,两组患者病毒学应答率差异无统计学意义。治疗 12周后,两组患者病毒学应答率差异无统计学意义。四格表资料确切概率法分析结果表明,治疗 12周后,丙型肝炎合并甲状腺炎患者与未合并甲状腺炎患者累积病毒学应答发生率分别为 100% (21/21)和 94.2%(81/86),两组比较差异无统计学意义。治疗结束24周后,两组患者持续应答率差异无统计学意义。
　　讨   论
　　到目前为止,慢性丙型肝炎抗病毒治疗最有效的方案是干扰素 α联合利巴韦林’  。但是,干扰素 α作为生物免疫制剂有诱发或加重机体自身免疫眭疾病的不良反应,而慢性丙型肝炎由于其′ 曼隘感染又可造成循环免疫复合物聚集和自身免疫现象,而出现一种以上的肝外表现。慢性丙型肝炎患者甲状腺疾病明显高于普通人群,其抗甲状腺抗体阳性率可达10%。左右,以女性多见,且在干扰素 α治疗过程中亦可诱发抗甲状腺抗体的产生,并促进抗甲状腺抗体阳性丙型肝炎患者甲状腺功能障碍的发生。 本组患者中总A-TPO升高发生率为25.2%,诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者为 19.6%。 ,后者在治疗中甲状腺功能异常发生率为71.4%,治疗结束24周仍有90.5%的患者A-TPO高 于正常上限2倍以上,73.3%。 的患者甲状腺功能异常。慢性淋巴细胞性甲状腺炎是干扰素治疗的相对禁忌证 。但曼眭淋巴细胞性甲状腺炎是可控制的, 慢性丙型肝炎又是可治愈的,且后者如不治疗有发生肝硬化和/或肝癌的可能。对这部分患者积极予以抗病毒治疗,则可阻断丙型肝炎的进程,达到治愈,从而提高患者的生活质量与生存期。通过临床观察,我们的体会 :(1)干扰素 α治疗HCⅤ 合并甲状腺炎患者其甲状腺功能异常的发生率明显高于未合并甲状腺炎患者,对此类患者在干扰素治疗中应严密监测,最好每月检测1次甲状腺功能 ;（2）尽管在治疗过程中出现了不同程度的反映甲状腺功能的实验室指标的改变,但临床症状大多不明显,此时不要轻易停止治疗,应积极与内分泌专科医师协同诊治 ;(3)甲状腺功能异常可发生在抗病毒治疗的几乎全过程,因此在治疗全程中均需严密监测甲状腺功能,并尽可能在甲状腺功能正常的情况下启用干扰素 ;（4）对已诊断HCV合并甲状腺炎患者,建议干扰素 α宜小剂量、短效起步,逐步过渡到大剂量、长效;(5)干扰素诱发的甲状腺功能异常对左甲状腺素钠及甲硫咪唑敏感,可对此部分患者完成抗病毒疗程起到保驾作用 ;HCV合并甲状腺炎患者与无肝外表现的慢性丙型肝炎患者可获同样的抗病毒疗效。

    参考文献
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