376例氯氮平换用利培酮治疗精神分裂症临床观察

作者：于丽慧, 赵磊
作者单位：内蒙古赤峰市安定医院, 内蒙古 赤峰 024006

 【摘要】  目的：为探讨氯氮平换用利培酮治疗分裂症的可行性、有效性及安全性，找出能在临床中推广的规律。方法：选择符合CCMD-Ⅲ精神分裂症诊断标准，既往采用氯氮平治疗的患者共376例，系统换用利培酮治疗16周进行观察。在治疗中及治疗前后以BPRS和TESS量表评定疗效和副作用。结果：有效率86%、显效率66%、恶化4%，BPRS总分及因子分治疗前后均有极显著性差异（P<0.001）。常见的副作用为EPS（23%）及失眠（15%），以安坦及苯二氮类药处理有效，其它副作用不多见，副作用与利培酮剂量有关。结论：氯氮平换用利培酮治疗精神分裂症可行、有效且较安全。 

【关键词】  利培酮； 氯氮平； 换 用； 精神分裂症

　　Clinical Observatim of Risperidone in Place of Clozapine in 376 Schizophrenias

　　YU Li-hui,  ZHAO Lei

　　(Chifeng  City Anding Hospital, Neimenggu Chifeng 024006, China)

　　Abstract： Objective： To inquire into the practicability,availability and security of risperidone in place of clozapine,and discover the law of clinical populization. Method:376 schizophrenics(CCMD-Ⅲ)who pastly took clozapine were selected and systemletically replaced by risperidone for 16 weeks.During treatment and at pre-and post-treatment,the curative effect and side effect were evaluated with BPRS and TESS. Result:The effective rate was 86%,effectual 66% and deteriorative 4%,there were much significant difference in both the BPRS total and factor scores between pre-and post-treatment(P<0.001).Common side effects were EPS(23%)and insomnia(15%)which responded to artane and benzodiazepine,other side effects were rare.The side effects were related to the dosage of risperidone. Conclusion: These suggests risperdone in place of clozapine is practical,available and safe.
   
　　Key words：  Risperidone；  Clozapine；  Subtitution；  Schizophrenia

　　利培酮是提取于苯丙异恶唑的新型抗精神病药，具有非典型的受体结合特性。有观点认为利培酮的抗精神病效应及低锥体外系副反应（EPS）缘于其5-HT2及D2受体的平衡拮抗作用。氯氮平为二苯氧氮平类抗精神病药物与利培酮同属非典型抗精神病药物，关于二药抗精神病的作用比较已有不少研究，本研究选定原以氯氮平治疗的患者换用利培酮治疗，以观其疗效，发现进一步在临床中推广的规律。

　　1  对象和方法

　　1.1  对象：来自2003年2月至2005年2月来我院门诊或住院的病人，均符合CCMD-Ⅲ分裂症诊断标准，排除可疑器质性或神经科疾病患者，妊娠哺乳期妇女或可能受孕者，有酒精或者药物滥用史及对药物高度过敏患者。

　　1.2  方  法

　　1.2.1  采用利培酮（西安杨森制药公司生产片剂）口服，换药期一个月；氯氮平剂量以每次25～50mg递减，4周全部停掉；利培酮入组时1mg/d，1周后2mg/d，以后酌情加减。

　　1.2.2  疗程：研究时间为16周。

　　1.2.3  合并用药：氯氮平减至一定剂量时如出现失眠焦虑，可加用小剂量苯二氮卓类药1～3片/d，一般在1～2周加用，１个月后酌情停用，出现EPS，可给予抗胆碱药物。研究中不合并使用其它精神药物、电休克、胰岛素治疗。

　　1.2.4  停药标准：若患者症状迅速恶化或出现严重副反应则中止试验，并记录中止时的各项资料。

　　1.2.5  临床评价：以BPRS［1］评价试验期间精神症状变化，并以TESS［1］配合实验室检查评价副反应，于入组时及治疗1，2，3，4，8，12，16周末各评价一次。对收集数据进行配对t检验。

　   2  结果

　　2.1  入组对象共376例，其中男212例，女164例；年龄16～52岁，平均31岁；患分裂症总病期4个月至23年，平均4年，其中Ⅰ型（以阳性症状为主）288例，Ⅱ型（以阴性症状为主）88例；门诊44例，住院332例（住院最多达7次，平均住院2.7次），入组时使用氯氮平剂量25～475mg/d，平均日量171.3mg，使用氯氮平时间最短3周，最长达12年。

　　2.2  共有356例患者完成疗程16周研究，未完成的20例当中，4例于治疗第6周（利培酮用量4mg/d）时出现持续的ALT增高（>200u） 且伴有肝区不适等症状，停药（停用利培酮后经护肝治疗，ALT降至正常），16例分别于治疗的5，6，7周病情恶化，并经利培酮加量治疗1周后无效而停药（经换用氯氮平治疗后不久，恶化症状得以控制），其共同特点是：均为Ⅰ型患者，用氯氮平两年以上且入组时并非处于治疗急性期，恶化症状以幻觉、妄想为主。

　　2.3  入组的376例患者利培酮用量最低2mg/d，最高6mg/d，平均3.7mg/d。

　　2.4  将完成治疗16周的356例患者和因病情恶化而停药的16例，共计372例纳入治疗后疗效评价，对16例恶化患者以停药时的BPRS分值作为治疗后评分。这372例患者与全部的376例患者相比，年龄、男女比例，Ⅰ、Ⅱ分型比例、住院次数、病程、氯氮平用量、BPRS治疗前总分与因子分经统计学检验均无显著差异性（P>0.05），疗效评定以BPRS减分率为指标：≥80%为临床痊愈，60～79%为显著好转，30～59%为好转，<30%为无效，BPRS增分者为恶化。其中痊愈108例，显著好转136例，好转76例，无效36例，恶化16例。有效率86%（无效率=痊愈+显著好转+好转），无效率14%（无效率=无效+恶化），详见表1。

　　2.5  将所有入组患者共计376例均纳入到副作用评估（包括因肝功能异常于治疗第6周停药的2例），以TESS评定入组时氯氮平及本研究引起的副作用，见表2。由表2可见，入组时氯氮平副作用的发生率>5%的依次是：流涎44.7%、嗜睡22.3%、活动减退11.7%、便秘9.6%、体重增加5.3%。研究中出现的副作用>5%的副作用依次是静坐不能20.2%、失眠13.8%、便秘11.7%、活动增加9.6%、震颤8.5%、体重增加7.4%、心动过速7.4%、激越7.4%、口干6.4%。从严重程度上看，研究引起的副作用多为轻度或中度；从时间上看，副作用多出现在研究开始的4～5周；从剂量上看，副作用多在利培酮剂量3～4mg/d时出现，而对剂量未超过2mg/d的患者几乎没有引起副作用。出现各类锥体外系反应的总计88人，而静坐不能、震颤、肌肉强直、扭转运动分别占其86.4%、36.4%、18.2%、9.1%。其中76例在配合使用安坦2mg～4mg/d后而消失，另12例因程度轻未作处理，以后自动消失。失眠共52例，以小剂量苯二氮卓类药氯硝西泮片每晚2mg，或阿普唑  片每晚0.4～0.8mg口服后均能正常安睡。此外，治疗当中4例出现头痛、4例出现情感忧郁而减低剂量，占2.1%。

　　表1  BPRS总分及因子分变化比较（略）

　　表2  入组时氯氮平副作用及研究中副作用比较（略）

　　3  讨论
       
　　利培酮是一种理想的抗精神病药，对阳性症状及阴性症状均有效，副作用少，在国内有较多验证［2］。关于利培酮与氯氮平疗效比较的研究显示［3］，利培酮与氯氮平对治疗精神分裂症均有确切的疗效，而且在改善阴性症状及认知功能方面，利培酮甚至更优，且安全性相对较高。亦有研究证实［4］，利培酮对氯氮平治疗无效的难治性精神分裂症患者仍有一定疗效。临床中需更换抗精神病药的情况很多，要从疗效副作用安全性等几个方面考虑。
       
　　本研究对入组时服氯氮平患者的纳入并无严格限制，包括了氯氮平治疗有效亚组及氯氮平治疗无效亚组等情况。研究中利培酮治疗的显效率为66％，有效率则高达％86，考虑本研究中患者病程长及多次住院者较多，此疗效是相当满意的。BPRS在更换利培酮前后的评分比较，差异有极显著性（ P<0.001）,说明利培酮作用广泛。

　  因所用量表的局限性，我难以量化换用方案对阴性症状还是阳性症状更有效，但值得注意的是病情恶化而停药的16例I型患者，恶化症状均以幻觉、妄想为主，另外我们还观察到数例患者BPRS总分降低，其思维障碍因子分却有增高。分析以上两种现象其原因有三种可能：①入组换药方案患者包括各亚型患者对此方案敏感性不同；②氯氮平与利培酮对精神症状作用均较广泛，但受体作用谱并不相同；③精神疾病病理基础，因此换药方案对大部分患者阳性症状均能较好控制，整体上效果较好，但对个别病例却有不同的结果。本研究大部分患者利培酮用药剂量在3～4mg/d，就能达到满意效果。我们认为合适治疗剂量为2～6mg/d。此剂量与文献推荐的剂量相近［2］，而与较早的研究文献推荐的剂量比则稍低［3］。
         
　　副作用的比较研究发现，入组时与研究中较多出现的副作用除便秘、体重增加、心动过速例数较为相近外，其余均有较大差距，可能与氯氮平与利培酮作用谱的不同、受体不同有关，尽管研究中显示的副作用较入组时氯氮平引起的副作用稍多，但亦应看到三个因素：①入组时患者处于不同的氯氮平治疗时期，剂量普遍较低，其中剂量200mg/d以下者占68%（256/376），而利培酮均达治疗量；②入组时氯氮平副作用的统计是一个横断时间统计，而利培酮副作用的统计贯穿整个研究过程；③利培酮引起副作用与剂量高相关，几乎所有的副作用均在剂量3mg/d出现的。所以我们认为二者有着不可比性，我们不能因为研究中出现的副作用稍多而认为利培酮比氯氮平有更多的副作用。另外研究中某些副作用，如锥体外系反应、失眠虽较多，但程度轻，用小剂量抗胆碱药或苯二氮卓类药均有很好的控制效果。相反研究中一些少见的副作用如肝功能异常、情感忧郁、头痛等，却已经或几乎阻碍了治疗的进行。
         
　　综上所述，氯氮平换用利培酮治疗精神分裂症临床方案有效可行。但对Ⅰ型患者，若非难治性病例，需慎重为之。换药可采取氯氮平逐步减停并递增利培酮剂量至2～6mg/d的方法,在换药3～4周应留意副作用发生,对出现锥体外系反应及失眠患者,给予抗胆碱药或苯二氮卓类药。

【参考文献】
　　［1］ 张明园，主编．精神科评定量表手册［Ｍ］．长沙：湖南科学技术出版社，1993．

　　［2］ 顾牛范，李华芳，宋立升．利培酮治疗精神分裂症的多中心开放性研究［Ｊ］．杨森文库精神医学分册（专刊），1998，1．

　　［3］ 王美娟，杨海东，王欢，等．利培酮和氯氮平治疗精神分裂症对照研究［Ｊ］．临床精神医学杂志，1998，8（增刊）：3．

　　［4］ 吴天诚，汤臻，李鸣．利培酮治疗氯氮平无效的难治性精神分裂症［Ｊ］．临床精神医学杂志，1999，9（6）：344．

　　［5］ 于欣，侯也之，舒良，等．利培酮治疗精神分裂症的开放性临床验证［Ｊ］．中华精神科杂志，1997，30（2）：19．