自身免疫性肝病的研究进展

自身免疫性肝病主要包括自身兔疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)三种疾病,本文就近期此领域的进展进行讨论。在AIH诊断方面,多项研究比较了⒛08年提出的简化标准及修订标准及各自特点;在PBC方面,对熊去氧胆酸(ursodexycholicacid,UDCA)发病机制、应答不良的标准以及新的治疗方案有所扩展;在PSC方面,对UDCA治疗的争议和IgG4相关的PBC成为研究热点。
　　一、自身兔疫性肝炎1999年国际自身兔疫性肝炎组对1993年版AIH诊断标准作出修订,但新修订的评分系统仍嫌复杂而不便于临床应用,因此,又在2008年提出了简化诊断标准。
　　Czaja[1]对两种标准比较后发现,修订标准的敏感性稍高于简化标准(100%对比95%),对于AIH表现不典型的患者也优于简化标准,而对于伴有自身免疫症状的其他疾病,简化标准更易于排除AIH。上海仁济医院邱德凯教授等对中国的127例AIH患者进行验证,并与修订标准比较,发现简化标准同样具有较高的敏感性与特异性,提示简化标准亦同样适用于中国AIH患者[2]。日本的研究者同样证实,简化标准诊断AIH具有85%的敏感性和99%的特异性,敏感性稍低,且对于不典型的AⅢ患者的诊断不如修订标准[3]。
　　简化标准对AIH的诊断具有很高的特异性和敏感性,已在来自欧洲、北美洲及亚洲的AIH患者中得以证实。但与修订标准相比,其诊断的敏感性稍弱。此外,对于不典型的AIH患者(如男性、急性起病、低滴度自身抗体或低水平IgG等),修订标准更优于简化标准。但对于具有兔疫症状的非AIH患者,简化标准可更好地排除AIH。总之,两种诊断标准各有优势,简化标准是对修订标准的补充但不能取代修订标准。
　　在AIH免疫机制方面,以前大多认为是调节性T淋巴细胞(regulatoryTcell,Treg)的减少。但近年有研究提示AIH患者血液中Treg的数量并不比正常对照少,且功能正常。但是肝脏内的Treg与炎症相关,在病情活动的患者中反而增加[4]。另外的研究也报道了Treg的变化主要是表达半乳糖凝集素Galectin-9的具有功能的Treg减少,而Th17阳性的细胞增加[5];抑制白细胞介素17可以促进CD25细胞分化为稳定的Treg[6]。
　　二、原发性胆汁性肝硬化
　　在PBC发病机制方面,20⒓年发表了三个PBC大队列的基因组学研究。英国(2861例)、意大利(2426例)和日本(487例)分别报道了与肿瘤坏死因子(TNF)通路和B淋巴细胞分化相关的酪氨酸激酶2、TNF超家族成员11、TNF超家族成员15、POU2AF1及B淋巴母细胞区基因变化[7-9]。吉林大学牛俊奇教授团队也报道了PBC抗线粒体抗体阳性和阴性患者中B淋巴细胞浸润和对胆管的破坏作用不同[10]
　　在PDC治疗方面UDCA可改善患者的生物化学指标,延缓组织学、门静脉高压及疾病进展。但仍有20%~40%的PBC患者对UDCA治疗的疗效欠佳。英国PBC协作组对2353例患者进行分析,发现男性比女性应答差(72%对比80%);年轻人应答差，70岁以上的应答率为90%,而30岁以下的应答率仅为50%[11]。
　　评价UDCA应答的主要标准有巴塞罗那标准、巴黎标准、鹿特丹标准。但由于研究人群及观察终点的不同,这些标准在不同研究中并未得到很好的交叉验证。近期Corpechot等[12]对165例早期PBC患者进行了7年的随访分析,并使用了更加严格的标准作为观察终点,提出了巴黎标准Ⅱ:即UDCA治疗一年后,碱性磷酸酶(ALP)和AST≤1.5倍正常值上限(upperlimitofnorminal,ULN)且胆红素水平正常,与患者的长期预后关系最大,这为预测UDCA应答不佳的早期PBC患者提供了依据。但值得注意的是,巴黎标准Ⅱ对不良反应发生的阳性预测值较低,因此在将它真正用于临床实践之前,仍需要在更大的研究人群中进行验证。
　　近期的另一研究热点是UDCA应答不佳患者的治疗方案。其中,已有多项关于糖皮质激素类(布地奈德)、贝特类以及法尼酯衍生物X受体激动剂的临床试验,均显示出较好的应用前景。
　　为比较布地奈德联合UDCA对PBC患者的疗效,Rautianinen等[13]对77例PBC患者进行了为期3年的前瞻性随机试验,发现与UDCA单一治疗相比,布地奈德联合UDCA治疗除能改善实验室相关指标外,还可使患者的组织学水平得以改善。Rabahi等[14]对15例非肝硬化且UDCA应答不良的PBC患者进行了一项为期3年的三联治疗,即布地奈德联合UDCA及霉酚酸酯,发现三联疗法可以改善这些患者的组织学及生物化学指标。
　　贝特类药物具有抗胆汁淤积的作用,与UDCA联合用于治疗UDCA应答不佳患者被认为是有效的治疗措施,但其具体的作用机制仍然未知。Honda等[l习将苯扎贝特联合UDCA治疗应用于19例UDCA应答不良的早期PBC患者,并进一步分析了苯扎贝特的作用机制,发现二者联合治疗不仅改善了患者的生物化学指标及血脂水平,胆汁酸合成的相关指标也有所下降。通过体内外实验证实,苯扎贝特可抑制肝脏合成及摄取胆汁酸,调节过氧化物酶体增殖物激活受体α及孕烷X受体的靶基因,是二者的双重激动剂。Han等[16]将非诺贝特用于22例UDCA应答不良的中国患者并进行了分析,发现非诺贝特联合UDCA治疗可以改善患者的ALP、Y-谷氨酰转移酶、血脂水平及肝脏酶学水平,但对血清胆红素水平影响不大。
　　6-乙基鹅去氧胆酸(obeticholicacid,OCA)人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体的天然配体。将OCA联合UDCA或单独用于治疗H3C患者的临床试验正在研究中,部分Ⅱ期临床试验的数据已有报道。Poupon等[17]将165例PBC患者随机分配到对照组和UDCA与不同剂量OCA联合治疗组,治疗12周后发现UDCA与OCA联合治疗可以显著改善患者的ALP及其他肝脏酶学水平。Kowdley等[18]剔则将59例PBC患者随机分配到安慰剂组和不同剂量OCA单一治疗组,治疗⒓月后也发现OCA可显著降低患者的ALP,为将来OCA单独治疗PBC提供了依据。
　　三、原发性硬化性胆管炎
　　PSC是 以肝内外胆道的炎症及纤维化为特点的慢性、胆汁淤积性疾病, 目前仍无明确有效的药物治疗。UDCA用于PSC的治疗一直以来都是研究的热点,但未得出一致结论。尽管早期的一些研究表明,使用正常剂量 (每天 10~15m/kg)和稍高剂量 (每天 17~23mg/kg) UDCA可 以改善患者的生物化学水平,但对PSC患 者症状的改善及组织学进展的影响,其结论并不一致。近期Lindor等[19]完成了一项较为长期的随机双盲安慰剂对照试验。他们将28~30mg· kg-1· d-1的UDCA用 于76例 PSC患者,与其他74例服用安慰剂的PSC患者相比, UDCA组死亡、肝移植及严重不良反应的发生率更高。因此美国肝病学会在2010年 PSC的诊疗指南中也明确指出,不推荐使用UDCA用于PSC的治疗。之后,Imam等[20]对 以上 150例 PSC患者重新分析后发现,高剂量的UDCA所 引起的不良反应的发生率与患者与患者胆红素水平及疾病的组织学分级有关。他们还检测了PSC患者基线和治疗后的血清中胆汁酸成分,发现UDCA组治疗后的总胆汁酸和石胆酸显著升高。这可能是肠内的细菌作用于未被吸收的UDCA,产生导致肝毒性的胆汁酸。
　　近来,IgG4相关的胆管炎 (immunoglobulin G4-associated cholangitis,IAC)也越来越引起重视。其最显著的特点是常常伴有自身免疫性胰腺炎,且对激素治疗应答良好。但IAC患 者胆道造影的表现与胆管癌及PSC相似且常常伴有梗阻性黄疸的症状,因此如何区分IAC与 PSC及 胆管癌,从而使部分患者免于肝移植和肝脏切除就至关重要。Oseini等[21]对126%例 胆管癌及50例ICA患 者检测了IgG4,发 现IgG4水平的升高虽然是IAC患 者的特征表现,但部分胆管癌患者,尤其是伴有PSC的胆管癌患者也会出现IgG4水 平升高的现象,为了更好地区分IAC与胆管癌患者,应将IgG4临 界值定为至少2倍ULN,而4倍ULN的特异性更好。
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