盐酸奈必洛尔片治疗轻中度原发性高血压有效性及安全性

盐酸奈必洛尔是美国强生公司(Johnson&Johnson)开发的脂溶性的第3代β受体阻滞剂,是一种高度选择性的β1受体阻滞剂。奈必洛尔既有β1受体阻滞作用,又有促进N0生成和血管扩张作用,无一般β受体阻滞剂干扰糖代谢的缺点[1-2]。目前主要用于轻、中度原发性高血压;或与标准治疗药物联用,对70岁以上轻、中度稳定性慢性心力衰竭患耆进行治疗[3]。本研究以富马酸比索洛尔片为阳性对照,评价盐酸奈必洛尔片治疗轻中度原发性高血压的有效性和安全性。

对象、材料与方法

1  试验设计

多中心,随机、双盲、阳性药物平行对照设计。

2  研究对象

2010年7月至2011年2月,在全国12家研究中心就诊的轻、中度原发性高血压门诊患者315例。2010年6月获得伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

入选标准  年龄18~70岁,性别不限;经2周安慰剂清洗期后基线平均坐位舒张压(MSDBP)≥95mmHg和<110mmHg,且平均坐位收缩压(MSSBP)<18OmmHg的受试者;参加动态血压监测(ABPM)的受试者,清洗期之后ABPM24h平均值≥13O/82mmHg。

排除标准  继发性高血压;月干肾功能异常;有β受体阻滞剂使用禁忌的患者(心动过缓HR<60次/分、已确诊病窦综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或中、重度慢性阻塞性肺部疾病等);未控制的2型糖尿病;研究者认为不宜参加本临床试验的患者。

3  药品

试验药物盐酸奈必洛尔片,规格:每片5mg,批号:100501;安慰剂:规格:每片5mg;批号:100502,均为重庆市庆余堂制药有限公司生产;对照药物富马酸比索洛尔片,规格:每片5mg;批号:1003085,北京华素制药股份有限公司生产。

4  分组及给药方法

315例进人随机双盲研究,按照1：1的比例随机分人试验组158例和对照组157例。47例受试者进入开放的动态血压研究,服用盐酸奈必洛尔5mg。试验组服用盐酸奈必洛尔片,对照组服用富马酸比索洛尔片,均每次1片,每日1次,连续口服12周。

5  观察指标与疗效评价

收集人口学数据、病史采集、生命体征及体格检查、静息坐位血压和心率测量、实验室及辅助检查、12导联心电图检查、24h动态血压监测以及记录试验过程中的不良事件。

疗效评价:治疗4,8,12周后坐位舒张压及收缩压相对基线的变化值;治疗4,8,12周后的有效率(指SBP/DBP<140mmHg/90mmHg,或SBP下降20mm~Hg和/或DBP下降10mmHg);12周后动态血压24h平均值、白天平均值和夜间平均值相对基线的变化值;收缩压和舒张压的谷/峰比值。

6  统计学处理

将用SAS9.1.3软件进行统计分析。本研究为非劣效性研究,对主要疗效指标用非劣效性检验。

结果

1  一般资料

315例受试者的年龄、性别、体重、身高及BMI指数等指标,组间差异无统计学意义,见表1。

2  治疗前后血压心率的变化

2组坐位收缩压和坐位舒张压水平与基线相比,治疗2周后即出现明显下降,治疗4,8,12周后,组内坐位收缩压下降值均有显著性差异(P<0.01),组间差异无统计学意义,见表2。

2组治疗后的心率水平较基线相比均有不同程度的减缓,尤其比索洛尔组心率减缓更为显著,与治疗前比较均差异有统计学意义(P<0.01)。

3  2组有效率比较

治疗4,8,12周后,奈必洛尔组有效率分别为63.3%,74.7%,73.4%、比索洛尔组为69.7%,72.9%,69.7%。2组间有效率比较差异无统计学意义。

4  动态血压分析

30例治疗有效的动态血压研究受试者的动态血压和心率在治疗前与治疗12周后的24h平均值的变化值差异有统计学意义(P<0.01),见表3。

2组收缩压和舒张压的谷/峰比值(T/PRatio)均大于50%,提示盐酸奈必洛尔片具有平稳降压效应,见表4。

5  安全性评价

不良反应发生率为95%(30/315)。2组中不良反应最多见的是各类神经系统疾病11例;其次是心脏器官疾病(窦性心动过缓)8例;其他是乏力4例和高脂血症4例。2组间不良反应发生率与例数分布差异无统计学意义(P>0.O5)。

讨论

本研究表明奈必洛尔组与比索洛尔组均可明显降低轻、中度原发性高血压患者的血压;经过12周的观察,盐酸奈必洛尔片降压作用持续、平稳,与富马酸比索洛尔片降压作用差异无统计学意义;组间比较不同访视点的有效率差异无统计学意义。奈必洛尔在本研究中安全性和耐受性良好。个体法分析收缩压谷峰比为78.4%、舒张压谷峰比为74.6%,整体法分析收缩压谷峰比为78.9%、舒张压谷峰比为75.3%。

奈必洛尔是1种有效的抗高血压药,可有效地降低轻中度原发性高血压患者的血压,并且能平稳控制血压[4-5]。但奈必洛尔在国内还没有真正用于临床,而且缺少相关的试验支持,以后会有更多的试验为奈必洛尔在高血压领域的应用提供数据。

参考文献

[1]Veverka A,Salinas J. Nebivolol in the treatment of chronic heart failure[J].Vasc Health Risk Manag,2007.647-654.

[2]Iqnarro LJ. Experimental evidences of nitric oxide depend-entvasodilatory activity of nebivolol,a third generation beta blocker[J].Blood Pressure Supplement,2004.2-16.

[3]Broeders MA,Doevendans PA,Bekkers BC. Nebivolol:a third-generation β blocker that augments vascular nitric oxide release endothelial β2-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production[J].Circulation,2000.677-684.

[4]Czuriga I,Riecansky 1,Bodnar J. Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension:the Nebivolol,Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS)[J].Cardiovascular Drugs and Therapy,2003.257-263.

[5]Cleophas TJ,Agrawal R,Lichtenthal A. Nationwide efficacy safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients[J].American Journal of Therapeutics,2006.192-197.