高血压病的治疗进展

　　高血压病是心脑血管事件中重要的危险因素之一，全球大约有10亿高血压患者.有研究证实，约有30%的人有心脑血管事件，其中有62%的卒中事件和49%的心血管事件是由高血压直接引起的[1]。目前中国高血压病患者约有2亿人[2]。但顽固性高血压仍占20% ～30%，高血压患者的心血管风险尚需进一步降低[3]，近年来高血压的传统认识得到了更新，循证医学已经成为共识。高血压不仅仅是单纯的循环压力的问题，更重要的是血管伸展功能的问题，也就是血管弹性及中心动脉压的问题。近些年来中心动脉压作为降压程度和质量的评价指标受到广泛关注[4]。另外，脂肪、糖代谢功能紊乱，血尿酸增高和心脑肾等靶器官的不良重塑，也是影响心脑血管并发症及病死率的关键。

1　高血压病治疗的目标高血压治疗的最终目标是最大程度地减少心脑血管事件，降压和降压达标是实现这一目标的重要措施[5]。

2　高血压病治疗的药物选择

2.1　利尿剂：小剂量噻嗪类利尿剂能够明显降低脑卒中和冠心病事件的发生，逆转左室肥厚，而且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿剂，除利尿作用外尚有钙拮抗作用，对心脏有一定保护作用，对糖、脂质代谢无不良影响，为一长效理想降压药。2.2　β-受体阻滞剂：主要适用于高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危、糖尿病患者。临床上常用的药物有阿替洛尔、美托洛尔及比索洛尔等。其降压的特点是起效慢，生物半衰期长，应注意避免突然停药引起的血压反跳以及个体化差异，通常建议以小剂量开始用药。临床禁忌证包括哮喘、伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺病、严重低血压、严重窦性心动过缓等。2.3　钙离子拮抗剂：临床上主要有三类，其中以血管选择性最强的二氢吡啶类应用最为广泛。常用药物有硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平及非洛地平等。此类药物对心血管系统有保护效应，且耐受性好，在老年高血压病患者中有预防脑卒中的作用。长效钙拮抗剂的临床效果更好，如拜新同一类药物，降压效果更好，有利于肾脏保护，对高血压合并糖尿病的患者安全有效。在满意控制血压、保护靶器官、有效抵御心脏血管结构改变中，钙拮抗剂比利尿剂和β-受体阻滞剂更为适宜。2.4　血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)：此类药物以卡托普利为代表，临床上常用的有依那普利、贝那普利、赖诺普利等10余种同类药物，以治疗原发性高血压和充血性心力衰竭得到广泛认可，临床疗效已为许多循证医学证实。有研究表明，ACEI在降压的同时心肾血流量不降低，不引起水钠潴留，也不引起体位性低血压和反跳现象，对靶器官的损伤有保护作用，有明显降低高危心脏血管的死亡率和降低心肌梗死和脑卒中的发生率，优于钙拮抗剂和β-受体阻滞剂。临床常见的不良反应为刺激性咳嗽，应注意患者的反应。2.5　ATI受体拮抗剂：是一类新型降压药物，代表药物有厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。此类药物的耐受性更佳，与ACEI抑制剂相类似的降压效果和靶器官的保护作用。综合有关报告，糖尿病或心脑血管病患者合并高血压时均应首选ATI拮抗剂[6]，此类药物通过阻断血管紧张素Ⅱ与ATI受体相结合，达到降压和心脑肾脏的作用[7]，另外，厄贝沙坦在降压同时还具有明显的降尿酸作用[8]，目前尚无咳嗽的不良反应的报道。2.6　α-受体阻滞剂：此类药物能够逆转心室肥厚，改善胰岛细胞抵抗，明显改善前列腺患者的临床症状，但不良反应较多，目前已不作为一线用药。

3　高血压病治疗的联合用药

3.1　小剂量利尿剂与ATI受体拮抗剂ARB：这两类药物能够互补协同，使不良反应减少，特别是表现在低血钾和血尿酸的相互协同上，降压效果稳定可靠，可作为临床首选。3.2　钙离子拮抗剂与β-受体阻滞剂：两类药物可相互影响，降低一些不良反应。如钙离子拮抗剂可降低β-受体阻滞剂的缩血管作用及对心输出量的影响;β-受体阻滞剂可消除某些钙离子拮抗剂的心率加快的不良反应，临床应用非常普遍。3.3　钙离子拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)：这两类药物协同作用可降低心血管细胞内的钙离子水平，在平稳控制血压的同时具有保护靶器官和逆转心血管重构，不影响糖和脂肪代谢，疗效安全可靠，临床应用非常广泛。3.4　钙离子拮抗剂与ATI受体拮抗剂ARB：近年来，此两类药物的联合应用前景十分看好，尤其对高血压合并糖尿病等有靶器官损害的患者，特别是伴有高尿酸血症者作用效果显著，更能保护肾功能，有待于进一步临床研究。3.5　ATI受体拮抗剂ARB与β-受体阻滞剂：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节和心血管重塑过程中发挥着至关的作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂是目前降低心血管事件的重要基础[9]。作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂的重要分子ATI受体拮抗剂ARB与β-受体阻滞剂的联合应用对原发性及顽固性肾性高血压患者最为适宜。3.6　降压药物与抗动脉粥样硬化药物：高血压患者治疗的目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化的过程，高血压患者降压应当联合抗动脉硬化成为共识。中华医学会之《中华内科杂志》组织专家发表了《高血压患者胆固醇管理临床指导建议》[10]，对我国心脑血管疾病的防治具有特别的意义。高血压和危险因子是标，动脉粥样硬化是本，他汀类药物是抗动脉粥样硬化的基础[11]。他汀类药物能够有效地预防高血压所致的靶器官损害，显著减弱动脉粥样硬化。另外，转化因子β具有调节细胞的生长分化以及胶原蛋白的合成与分解，从而促进粥样斑块的稳定性，减少临床并发症[12]，也具有重要的意义。

4　高血压病治疗的新靶点展望

4.1　血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂：血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂产生的作用主要有抗血管平滑肌增值，逆转心血管重构和舒张血管效应。目前降压的策略主要是对抗血管紧张素 Ⅱ1受体的介导作用而对血管紧张素Ⅱ2 型受体的研究不够。在动物实验中：大鼠长期使用血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂可以增加尿钠的排泄并使血压降低[13]。另有报道称，化合物21可以抑制核因子kB，活化蛋白磷脂酶，降低成纤维母细胞中白细胞介素Ⅱ -6和肿瘤坏死因子的表达，发挥抗炎作用[14]。提示选择性血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂对有关炎性反应参与的心血管病有益。因为血管紧张素Ⅱ2 型受体的高选择性治疗作用，临床期待值很高，有待于进一步研究验证。4.2　肾素抑制剂：目前尽管ACE抑制剂和AT1R阻滞剂已成为高血压治疗中最成功的方法之一，但这两类药物并不能完全抑制RAAS系统。在肾脏代谢中至少有30% ～40%的AngI通过其他途径转变为AngⅡ。因此肾素抑制剂可以更好地抑制RAAS系统，应用前景广泛。临床上以阿力吉伦为代表，阿力吉伦是第一个口服有效的肾素抑制剂，临床降压效果非常有效，耐受性也很好，尚无不良反应报道。动物实验显示具有肾脏保护、心脏保护、抗动脉粥样硬化作用和增加血管内皮细胞的稳定性的作用。一项研究显示，150mg/d或300mg/d的计量时，阿力吉伦的安全性非常好，与AT1 受体拮抗剂ARB相似，且很少有咳嗽的不良反应而优于血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)[15]。4.3　血管紧张素转化酶2：ACE2是ACE的同组物，可以对抗ACE的作用，具有舒张血管、利钠排尿、降血压、抑制细胞增生、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮的作用。动物试验表明可以降低血压、改善心功能，还可逆转心肌、外周血管和肾脏的纤维，成为治疗肺动脉高压的新靶点。4.4　其他：随着生物分子学和动力学研究的广泛深入，其他靶点的设想也可能成为现实。如肾胺酶的发现、中性内肽酶的应用、醛固酮合成抑制酶的启示，甚至高血压疫苗的设想，将会大大改善高血压患者的依从性和危害性。

5　小结

通过了解不同人群的高血压血液动力学和微分子学的不同，尽可能地进行Ⅰ级预防和Ⅱ级预防，如体重的减轻、适宜的运动、饮食结构的合理性，从而阻止高血压病的发生和发展。以循证医学为依据，参考国内外现行的高血压防治指南，对现行的高血压患者进行合理的、有效地干预，减轻靶器官的损害，提高生活质量。另外，基于高血压病治疗的现状，研究更为有效的方法和药物，为Ⅲ级预防做坚实的奠基。

6　参考文献

[1]　RedwoodH.Hypertension，society，andpublicpolicy[J].EurHeartJ，2007，9(supplB)：B13.

[2]　胡盛寿，孔灵芝，高润霖，等.中国心血管病报告2006[M].北京：中国大百科全书，2008：1-2.

[3]　SarafidisPA，BakrisGL.Resistanthypertension：anover viewofevaluationandtreatment[J].JAm CollCardiol，2008，52(22)：1749.

[4]　刘学森.中心动脉压与高血压靶器官损害的相关关系研究进展[J].心血管病学进展，2011，32(1)：32.

[5]　ManciaG，LaurentS，Agabiti-Rosei，etal.Reappraisalofeuropeanguidelinesonhypertensionmanagement：aeuropeanso cietyofhypertensiontaskforcedocument[J].BloodPress，2009，18(6)：308.

[6]　张　桂.社区应用波依定治疗轻中度高血压80例临床观察[J].中国临床医生，2010，38(2)：32.

[7]　莫昌玉，侯启宙，夏樟秀，等.厄贝沙坦和美托洛尔联合应用治疗原发性高血压的临床观察[J].中国临床医生，2010，38(7)：31.

[8]　张陶莉，张春晓.厄贝沙坦联合苯磺酸氨氯地平治疗老年糖尿病合并高血压伴高尿酸血症[J].中国临床医生，2011，39(12)：25.

[9]　彭　猛，蒋雄京.针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压治疗新靶点[J].心血管病学进展，2011，32(1)：13.

[10]　高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组.高血压患者胆固醇管理临床指导建议[J].中华内科杂志，2010，49(2)：186.

[11]　吴平生.高血压患者应当实施降压联合抗动脉粥样硬化的治疗[J].心血管病学进展，2011，32(1)：29.

[12]　楮紉#，刘先哲.转化因子-β和调节性T细胞在动脉粥样硬化中的研究[J].国际心血管病杂志，2011，38(4)：193.

[13]　AliQ，HussainT.Long-termtreatmentwithAT2receptoragonistCGP42112Aincreasesurinarysodiumexcretionandlowersbloodpressureinobesezuckerrats[J].JClinHypertens，2009，11(4)：A99.

[14]　RompeF，ArtucM，HallbergA，etal.Direceangiotensin Ⅱtype2receptorstimulstionactsanti-inflammatorythroughep oxyeicosatrienoicacidandinhibitionofnuclearfactorB[J].Hy pertension，2010，55(4)：924.

[15]　WhiteWB，BresalierR，KaolanAP，etal.Safetyandtoler abilityofthedirectrenininhibitoraliskiren：apooledanalysisofclinicalexperienceinmorethen12，000patientswithhypertensi[J].JClinHypertens，2010，12(10)：765.

[收稿日期：2013-10-16　编校：徐强]