负荷量阿托伐他汀在不稳定型心绞痛非血运重建患者中疗效及安全性初步 观察

不稳定型心绞痛是冠心病中较为严重的类型，属于急性冠脉综合征的范畴，病情进展快，如处理不当，极易进展为急性心肌梗死和猝死。有报道指出，不稳定型心绞痛患者1个月内死亡率可高达5%。他汀类药物由于其降脂、稳定斑块、改善心肌重构、抗炎及改善血管内皮功能等“多效性”，在不稳定型心绞痛的治疗中占有重要地位。本研究选择不稳定型心绞痛患者为研究对象，予以强化他汀治疗，观察其对再发心绞痛、非致命性心肌梗死、靶血管重建及死亡等主要心脏不良事件的影响，并同时观察药物的不良反应。本研究旨在保证药物安全性的前提下，降低患者死亡率、改善患者预后，现报告如下。 

1 资料与方法 

1.1 一般资料：选择2011年5月～2012年5月来我院就诊并确诊为不稳定型心绞痛的住院患者36例。男23例，女13例；年龄39～85岁，平均（61±11）岁；体重指数18.0～28.6，平均（25.11±1.12）。有吸烟史者16例，高血压病史者26例，糖尿病病史者12例，高脂血症史者21例，家族史者8例，肾功能不全病史者19例，既往心肌梗死病史者2例。入选标准：①年龄≤85 岁；②符合中华医学会心血管病分会制定的不稳定型心绞痛的诊断标准[1]；③拒绝行冠状动脉造影、血运重建（包括PCI或 CABG）及既往行血运重建术者；④愿意接受负荷量阿托伐他汀治疗者。排除标准：合并①凝血功能障碍；②心源性休克；③对阿托伐他汀过敏者；④严重肝肾功能不全患者。 

1.2 试验方法：所有入选患者确诊后即刻给予口服阿托伐他汀 80 mg负荷剂量，其他如抗血小板聚集、低分子肝素、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物及硝酸酯类药物使用等均按照指南常规给予，入院第2天起予以阿托伐他汀40 mg/d继续治疗2周，之后予以长期口服阿托伐他汀20 mg，1次/d。密切随访1个月，观察患者有无肌痛等不良发应症状出现，入院当天及1个月时分别测反映肝肾功能的谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶、血碱性磷酸酶、肌酐及尿素氮水平，反映炎性反应指标的血清CRP水平；详细记录入选患者随访30 d时主要心脏不良事件（MACE）发生情况，具体主要心脏不良事件包括：①死亡：心血管原因及其他原因；②非致命性心肌梗死；③靶血管重建；④再发心绞痛。 

1.3 统计学方法：所有数据均进行严格校对后输入数据库，用 SPSS 16.0统计软件包分析处理。如分别患高血压、糖尿病疾患者数等计数资料采用直接记数法计算；计量资料以均数±标准差（ s x± ）表示。如血清CRP水平的前后比较（入院当天及随访1个月）采用两独立样本的t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。 

2 结果 

2.1 入选患者的炎性反应指标及药物安全性：与治疗前相比，1个月时反映炎性反应指标的血清CRP水平较入院时明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；1个月时测反映肝、肾功能指标的血清 AST、ALT、ALP、Ccr及BUN水平与入院当天相比差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。整个试验过程中无肌痛患者发生，1例患者住院1周左右查血清AST、ALT分别为76 U/L、82 U/L，未超过正常高值3倍以上，嘱患者继续服药并严密观察，出院当天（第11天）及随访1个月时测AST及ALT均恢复至正常范围内；全程无患者因肝肾功不全而停用、减用或换用他汀类药物。表1 入选患者的炎性反应指标及药物安全性（ s x± ）药物安全性及炎性反应指标 入院当天 30 d时 P值血清CRP水平 16.08±9.15 6.36±1.18 0.018 谷草转氨酶（U/L） 24.68±9.51 22.50±7.68 0.602 谷丙转氨酶（U/L） 25.13±10.08 23.63±8.12 0.682 碱性磷酸酶（U/L） 93.86±31.64 93.19±33.82 0.906 血肌酐水平（μmol/L） 67.19±19.62 75.43±11.25 0.912 血尿素氮水平（mmol/L） 5.24±1.36 5.21±1.42 0.434 注：谷草转氨酶（AST），谷丙转氨酶（ALT），碱性磷酸酶（ALP），血肌酐水平（Ccr），血尿素氮水平（BUN） 

2.2 随访30 d主要心脏不良事件（MACE）发生率：治疗后，观察患者30 d内死亡情况（包括心血管原因及其他原因）、非致命性心肌梗死（包含围手术期心肌梗死）、靶血管重建及心绞痛再发情况。入选的36例患者中，无死亡、非致命性心肌梗死及耙血管重建发生。有5例患者仍有心绞痛再次发作情况，经强化抗血小板聚集（双联抗血小板聚集）及硝酸酯类药物（药物加量）等治疗后好转出院。 

3 讨论

近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，冠心病已成为威胁人民健康最为严重的疾病之一。急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）属于冠心病中较为严重的类型，病理学特征是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成，包括不稳定性心绞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）及心源性猝死（SCD）。近年来国际上有关他汀与ACS治疗比较有影响力的大规模的临床试验研究有ARMYDA，ARMYDA-ACS， ARMYDA-RECAPTURE研究及NAPLESⅠ，NAPLESⅡ研究等 [2-5]。负荷量阿托伐他汀在ACS二级预防的综合干预研究中积累了如上所述的大量循证医学证据，这些证据均表明，尽早强化他汀治疗可显著改善ACS患者预后。本研究参照指南而又不完全拘泥于指南，观察负荷剂量的阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛非血运重建患者的治疗效果，旨在探索不稳定型心绞痛患者急性期强化他汀治疗策略的有效性及安全性。本研究结果显示，对于不稳定型心绞痛选择非血运重建的患者，确诊即刻给予阿托伐他汀80 mg负荷剂量，第2 天起予以阿托伐他汀40 mg/d继续治疗2周，之后予以长期口服阿托伐他汀20 mg，1次/d，研究过程中只有1例患者出现了一过性转氨酶升高，5例患者发生再发心绞痛，治疗效果超过国内同行的相关报道。目前国内对于不稳定性心绞痛患者应用阿托伐他汀以20 mg，1次/d为主，对于是否将剂量增加到40 mg，1次/d仍存在较大的争议，仅从本研究而言高剂量阿托伐他汀钙可增加老年不稳定型心绞痛患者的疗效，药物安全性大可不必过度关注。负荷量他汀在不稳定性心绞痛非血运重建患者中疗效显著，与他汀类药物的“多效性（pleiotropy effect）”是密不可分的，所谓“多效性”是指他汀类药物除降脂作用之外其他诸多非降血脂方面的作用，包括稳定斑块作用，改善心肌重构作用，抗炎，刺激内皮祖细胞分化及改善血管内皮功能等[6-7]。“多效性”的具体机制目前尚未能完全明确，其多效性性能的发挥也呈明显的剂量依赖性。总之，初步看来，对于不稳定性心绞痛选择非血运重建的患者，急性期负荷剂量阿托伐他汀是安全有效的。但由于本文入选患者数量相对较少，且没设对照组，属于单中心研究，有待于多中心、大样本量及设置对照组的研究进一步探讨、证实。 

4 参考文献 

[1] 中华医学会心血管病分会,中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(4):295. 

[2] Pasceri G,Patti A,Nusca C,et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention:results from the ARMYDA(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study[J].Circulation,2011,22(1):3. 

[3] Patti V,Pasceri G.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-ACS randomized trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,22(1):49. 

[4] Sciascio G,Patti V,Pasceri A,et al.Montinaro Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDARECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial[J].J Am Coll Cardiol,2009， 30(3):558. 

[5] Briguori G,Visconti A.Novel Approaches for Preventing or Limiting Events(Naples) Ⅱ trial:impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2009,30(11):2157. 

[6] 肖日央,朱可云.辛伐他汀对冠心病PCI术后患者颈动脉内中膜的影响[J].吉林医学,2012,33(28):6053. 

[7] Ohn S,Schneider MP,Delles C,et al.Lipidindependent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients[J].Am Heart J,2009,30(1):149. [收稿日期：2013-11-05 编校：郑英善]