PPAR-γ在动脉粥样硬化中的意义

动脉粥样硬化（AS） 是心血管疾病的主要危险因素，其特点为动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。从病理机制层面阐述，其机制尚不明确，包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。而“内皮损伤反应学说”是近几年来倍受重视的一种学说，且开始占主导地位。AS的结果是血管壁的慢性炎性反应，是对损害的反应和修复过程。近年来的研究显示，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)表达于多种心血管细胞，包括心肌细胞、单核／巨噬细胞、心肌成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等都有不同程度的表达，同时也调节心血管系统许多基因的转录［1-3］。本文旨在通过研究动脉粥样硬化病理生理机制，来减少发病率、降低致残率、致死率，提高生存率，从而达到改善生活质量的目的。

1PPARγ

PPAR是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族成员之一。其共有三种亚型［PPARα、PPARβ(或称PPARδ) 和PPARγ］。人类PPARα主要分布于肝脏、心脏、肾脏、肌肉、小肠及棕色脂肪组织中，有468个氨基酸残基，在调节脂质代谢、脂肪酸的运输及葡萄糖动态平衡中发挥一定的抗炎效应；PPARβ分布广泛，但对它作用的研究甚少，有441氨基酸残基，是动脉粥样硬化、脂质、葡萄糖和能量动态平衡的重要调节因子；PPARγ存在于多种组织，有479个氨基酸残基，具有抗炎性反应和抗动脉粥样硬化作用。PPARγ是目前所知的唯一一个在脂肪组织中高水平表达的转录因子。按启动子和拼接方式不同，PPARγ可分为功能基本相同的三个亚型，PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3。PPARγ1主要分布于脂肪细胞、肝、心肌、骨骼肌、肾等组织，PPARγ2主要分布于脂肪组织，PPARγ3则主要表达于脂肪组织、单核巨噬细胞、胃肠等组织［4］。

调节目的基因的转录是PPARγ的主要功能。PPARγ与配体结合，核受体发生形态改变而激活，其激活后与视黄醇类X受体(Retinoid X receptor，RXR)形成异二聚体，再结合于特定性DNA序列（AGGTCA910AGGTCA），也就是调节基因启动子区的过氧化物酶体增殖反应元件(Peroxisome proliferators responsive element，PPRE），从而使靶基因活化发挥转录调控作用［5-9］。

2PPARγ配体

PPARγ存在多种配体，共分为两大类，天然配体和合成配体。天然配体主要包括不饱和脂肪酸及其衍生物，15 d-Δ-PGJ2（15一脱氧前列腺素J2）是到目前为止发现的PPARγ最强的激动剂，同样，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的12/15脂氧酶途径的代谢产物9/3-HODE也是PPARγ的强激动剂。合成配体主要包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药（TZDs）及非甾体类抗炎药等，如曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、罗格列酮、吲哚美辛和布洛芬等。PPARγ与TDZs结合后可促进糖代谢、刺激脂肪细胞分化及代谢、增强胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗。PPARγ与非甾体类抗炎药结合，通过抑制环氧合酶-1（COX-1）、环氧合酶-2（COX-2）而发挥抗炎作用。故非甾体类抗炎药与PPARγ的结合强度和特异性不及噻唑烷二酮类［10］。

3PPARγ与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化形成过程主要为巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；以及细胞内、外脂质积聚。其形成的早期事件是血脂异常和单核细胞黏附于血管内皮细胞并迁入内皮、摄取脂质转化为泡沫细胞［11-13］。巨噬细胞氧化LDL、形成过氧化物和超氧化离子，并合成和分泌多种细胞因子，血管内皮细胞黏附因子-1（VCAM-1）和细胞间黏附因子（ICAM）由活化的内皮细胞表达，并吸引单核细胞移行至内膜下成为巨噬细胞，且释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（INF-6）等，加速血管平滑肌细胞（VSMCs）的生长、迁移，促进粥样硬化斑块形成［14］。大多数研究结果表明PPARγ有抗炎症、抗凋亡作用，并抑制动脉粥样硬化的炎症过程。

PPARγ在血管壁和免疫细胞中发挥抗炎活性，同时还参与动脉粥样硬化血管炎症基因mRNA表达的调节。巨噬细胞作为动脉粥样硬化形成过程中的主要炎症细胞，可通过分泌多种炎症介质引发炎症［15-19］。PPARγ激活剂可抑制其激活，并抑制多种促炎症因子、黏附分子的基因表达，抑制IL-6、环氧合酶、内皮素-1、NOs的表达，抑制炎症反应以及减少基质金属蛋白酶（MMP）的产生。MMP-9可降解细胞外基质，致使血管中层平滑肌细胞侵袭移行至内膜，分泌更多的细胞外基质，形成AS斑块，减少MMP-9能增加斑块的稳定性，并减少血管事件［20-24］。

活化的PPARγ通过活化信号转导、活化信号通路转录活化因子。同时，PPARγ激活剂可抑制单核细胞对诱生型一氧化氮合酶（iNOs)、清道夫受体A和明胶酶B的表达。PPARγ还能抑制血管内皮细胞表达内皮素-1及I型纤溶酶原激活物抑制剂，抑制血管紧张素Ⅱ型受体mRNA表达。而表达这些基因均有利于动脉粥样硬化形成。另外临床研究发现PPARγ激动剂可使血清C反应蛋白降低，进一步证实PPARγ具有抗炎作用。新近研究表明，在PPARγ的抗炎机制中，核转录因子（nuclear factor-κB，NF-κB）在炎症反应基因的活化中作用突出，NF-κB作为PPARγ激动剂的重要靶分子，PPARγ通过调节其表达来抑制细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶和黏附分子等炎症因子和炎症反应，调节血管舒缩，从而影响动脉粥样硬化的形成［25-29］。

在大鼠AS模型中，PPARγ配体可降低动脉粥样硬化的形成和内膜的增生，并持续抑制炎症反应，从而减少AS发生。在肥胖症和动脉粥样硬化模型的大鼠中，PPARγ激动剂可降低修饰脂蛋白受体CD36蛋白的表达，抑制AS进展。在激活的巨噬细胞中，PPARγ可刺激巨噬细胞ABCA1基因依赖的胆固醇流出，抑制TNF、IL-6、MMP-9 表达，抑制MCP-1 的趋化作用，抑制PDGF 对平滑肌细胞的迁移作用等。PPARγ表达上调以阻止可诱导性NO合成酶、明胶酶B、清道夫受体A等的分泌，减少单核细胞分泌IL-6及TNF-α等细胞因子。进一步研究表明，PPARγ通过抑制NF-κB、STAT-1及AP-1信号传递在转录水平反式抑制这些炎症递质的活性，发挥抗动脉粥样硬化作用［30-33］。

PPARγ还可改善胰岛素抵抗、减低血糖、纠正脂代谢紊乱，进而对动脉粥样硬化发挥间接作用。线粒体氧化磷酸化活性与胰岛素的敏感性密切相关，PPARγ上调PGC-1α的表达，增强线粒体β氧化和能量代谢的能力，从而改善胰岛素的敏感性。PPARγ通过改善靶组织对胰岛素的敏感性而增强胰岛素功能，加快胰岛信号传递，提高组织中脂联素水平表达，从而降低血糖。PPARγ活化后可抑制巨噬细胞apo48受体表达，并减少对富含甘油三酯的脂蛋白的摄取，促进胆固醇逆向转运，纠正脂代谢紊乱［34-35］。

4展望

动脉粥样硬化是由多种因素引起的复杂疾病，通过对其多水平多层次的研究，为我们对动脉粥样硬化的预防、诊断和治疗开辟新的途径。PPARγ活化后具有降低血脂、改善胰岛素抵抗、减轻炎症反应等多种有益的生物学效应，其作为新的研究热点，对PPARγ作用机制的深入研究为心血管疾病的防治提供理论和实际基础，有望成为心血管疾病治疗的一个新的靶点。有关PPARγ在冠状动脉粥样硬化形成和发展机制的研究还刚刚起步，因此，围绕PPARγ这一作用靶点的研究，还有很多的工作尚需进行。

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