低脂饮食预防左旋门冬酰胺酶所致胰腺损伤的临床观察

作者:毛凤星,付秋月,杨秀花

作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045
 
   【摘要】  ［目的］ 通过严格的饮食控制和健康教育，尽可能减少左旋门冬酰胺酶L-asparaginase，L-Asp)在儿童急性淋巴细胞白血病联合化疗时急性胰腺炎的发生率。 ［方法］ 1996～2001年应用含L-Asp化疗方案治疗675例次，用药前3天直到停药后5天低脂饮食及进行饮食宣教。并对应用L-Asp期间患者临床体征、影像学、血液生化检查进行分析。［结果］ 675例L-Asp化疗期间发生胰腺损害19例，发生率为2.8%。［结论］ 低脂饮食和系统健康教育可使L-Asp引起的胰腺损伤保持在低水平。定期测血尿淀粉酶、血糖、肝功能，并加强饮食控制，能尽可能减少胰腺炎、糖尿病等不良反应发生。

   【关键词】  急性胰腺炎

    左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-Asp) 对淋巴系统肿瘤有选择性杀伤作用，是小儿急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和Ⅲ或Ⅳ期T细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)联合化疗方案中的重要药物。临床上各型ALL患者在应用L-Asp后均有可能发生某些不良反应，如急性坏死性胰腺炎、糖尿病等，从而导致药物相关性死亡[1]。现将我院1996年2月至2001年2月收治的ALL和Ⅲ~Ⅳ期NHL患者在应用低脂饮食预防干预胰腺炎等不良发生的情况总结如下。

    1   材料与方法

    1.1   病例资料

    我院1996年2月～2001年2月收治的ALL和Ⅲ或Ⅳ期NHL400例共用L-Asp 675例次，发病年龄3～13岁。均经MIC 分型或淋巴结活检及病理检查确诊[2]。

    1.2   L-Asp应用常规

    用药前检查出血、凝血时间，凝血酶原时间，纤维蛋白原定量，血淀粉酶，肝、肾功能，血象及骨髓象。以上检查指标均正常，L-Asp 皮试阴性，并且既往无胰腺炎病史者方可用药。用药期间严密观察临床变化，特别是腹部症状和体征。有症状者立即检测血淀粉酶、腹部B 超或CT检查以监测急性胰腺炎。

    1.3   药物及治疗方案

    诱导治疗采用CVDLP方案：环磷酰胺(C)800mg/m2，iv，d1；长春新碱(V)1.5mg/m2，iv，qw×4；柔红霉素(D)40mg/m2，iv，qd×2；L-Asp：5 000IU/(m2·d)～6 000IU/(m2·d)×8次，肌肉注射；泼尼松(P)60mg/(m2·d)，po×4w。

    加强方案采用VDLP方案：VD 用量同上，L-Asp 5 000IU/(m2·d)，im，qod×6 次；泼尼松(P)40mg/(m2·d)，po×3w。

    1.4   饮食管理

    于用L-Asp药前3d开始到用完药后5d低脂饮食。膳食脂肪占全日能量的20%，蛋白质为每日推荐量的2/3。以脱脂牛奶、鸡蛋（去蛋黄）、鱼、鸡脯肉为蛋白质主要来源。在限量范围内选用含亚油酸和亚麻酸高的豆油、葵花子油，以保证必需脂肪酸的供给。禁食油炸食品、动物内脏、肥肉、肉汤及纯糖食品。主要烹调方法：清蒸、汆、水煮。接饮食医嘱后（用L-Asp药前3d）对病人及家长进行宣教，即住院期间按规定进食，出院后坚持清淡饮食，少食多餐，坚持10个月以上。

    2   结   果

    用L-Asp化疗675例次，其中有19 例诱发了急性胰腺炎，胰腺损害发生率2.81%。其中腹痛17例（89.47%），腹胀13例（68.42%）；淀粉酶升高16例（84.21%），高血糖11例（57.89%）；B超检查显示73.33%(11/15)胰腺肿大，41.67%(5/12)病例显示胰腺病变，见表1。

    14 例在应用L-Asp期间的第2～8天发生；5例在用完L-Asp 后的第1天～8个月患病。12 例在诱导治疗首次应用L-Asp时发病；7例在再次应用包括有L-Asp加强方案时发病。

    3   讨   论

    L-Asp由321 个氨基酸组成的蛋白质，可水解血循环中的门冬酰胺使之变成门冬氨酸和氨，从而引起选择性的细胞毒作用。人体的正常细胞能自行合成，而肿瘤细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶而必须从细胞外摄取门冬酰胺，因此L-Asp通过水解门冬酰胺导致蛋白质合成障碍，从而使肿瘤细胞生长繁殖受到抑制。因此，L-Asp是治疗儿童ALL重要的化疗药物。但是，L-Asp是异种蛋白，不良反应广泛，对蛋白质合成代谢较为旺盛的器官，肝脏、 胰腺等毒性较大，因此临床应用L-Asp应密切观察体征，动态监测血常规、凝血功能、肝功能、血糖等指标。L-Asp可引起过敏反应、胰腺炎、肝功损害、低蛋白血症、凝血障碍、血象异常、高血糖，以及肾功能多种损害。急性胰腺炎虽然少见，却是L-Asp副作用中最严重的，一旦发生，则进展迅速，病情凶险，多数很快发生休克而死亡。预防胰腺炎的发生就很重要。文献报道L-Asp引起急性胰腺炎的发生率为2.5%~8%[3]。

    已有研究表明胰腺炎的发生主要与个体差异和高脂饮食有关[4]，从用L-Asp第2 天到停止用药10个月期间均可患病[5]。本组L-Asp化疗675例次，其中19例诱发了急性胰腺炎，胰腺损害发生率2.81%。

    应用L-Asp后引起高血糖的病例临床上时有报道，但其确切发病机制尚不清楚。L-Asp致高血糖的机制可能为：①应用L-Asp时，门冬酰胺缺乏使胰岛素和胰岛素受体的合成减少，因L-Asp可能抑制蛋白质合成，故对蛋白质合成较为旺盛的脏器如胰腺毒性较大；②药物毒性使胰岛β细胞释放胰岛素减少；③继发高糖原血症。但也有文献报道，L-Asp导致继发性糖尿病时胰岛素水平可正常。L-Asp致高血糖的临床表现个体差异较大，程度不一，有的仅出现一过性高糖血症，停用L-Asp后好转且无后遗症,有的则出现糖尿病的症状。因此，应用L-Asp时应监测血糖、尿糖，一旦发现异常应停药，必要时加用胰岛素。本组病例中有84.21%(16/19)血淀粉酶及57.89%(11/19)血糖均增高，提示L-Asp对胰腺的毒性作用不是单一的，值得注意。因此，在使用L-Asp期间，当临床上出现急性胰腺炎症状时，还要注意继发糖尿病的发生。反之亦然，在使用L-Asp期间，当临床上出现糖尿病时，也要警惕急性胰腺炎的发生。

    故在防治L-Asp引起的胰腺副作用方面我们应注意以下几点：①应用L-Asp前及期间要定期测血糖、尿糖、血尿淀粉酶等；②对化疗药物敏感的病人，可考虑稍减少L-Asp的用量；③从L-Asp治疗开始的前1~2d起至治疗停止2~3d后应保持非高脂非高蛋白的平衡饮食，以防饮食突然改变使胰腺不能适应而发病；④有条件的做血中二十碳三烯酸和花生四烯酸，以两者比值来监测必需脂肪酸是否缺乏。

【参考文献】
[1] 吴梓梁, 陈福雄, 叶铁真, 等. 小剂量左旋门冬酰胺酶安全性及药效性的初步研究[J].中华血液学杂志, 2006, 27（1）:14-16.

[2] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 天津：科学技术出版社, 1991. 163,295.

[3] Greenstrein R, Nogeire C, Ohnuma T, et al. Management of Lasparaginase induced hemorrhagic pancreatitis complicated by pseudocyst[J]. Cancer, 1979, 43:718-722.

[4]　 吴敏媛, 耿兰增, 张永红, 等. 左旋门冬酰胺酶引起急性出血坏死胰腺炎六例[J].中华血液学杂志,1997,18(7): 382.

[5] Niemann TH,Trigg ME,Winick N,et al. Disseminated adenoviral infection presenting as acute pancreatitis[J]. Hum Pathol, 1993, 24（10）:1145-1148.