绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗的现状和展望

作者:杨红健

作者单位：浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022
   
   【摘要】  三苯氧胺（TAM）服用5年是绝经前受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准治疗。卵巢去势可用于对TAM有使用禁忌的患者。药物卵巢去势其有效性等同于手术去势，治疗结束后卵巢功能可能恢复。卵巢去势联合TAM可用于年轻的中高危复发患者、化疗不能诱导去势的高危复发患者。卵巢去势联合芳香化酶抑制剂作为临床常规辅助治疗有待于足够的临床研究证据，医生在临床实践中，可讨论用于部分不适合TAM治疗和/或有高危复发因素的患者。绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗还有很多未解决的问题。更多的临床试验结果将为我们的临床实践提供充分的证据。

   【关键词】  乳腺肿瘤

    手术治疗是可手术乳腺癌的主要治疗方法。已有大量的临床对照研究结果表明，不同的手术术式包括Halsted根治术、改良根治术、保乳根治术在生存率上没有差别。早期发现及综合治疗（术后辅助治疗）是提高可手术乳腺癌术后生存率的两大途径。可手术乳腺癌辅助治疗的目标是以延长患者的无病生存期为重点，同时关注生存质量。治疗原则是恰如其分的治疗，即最小的有效治疗，尽可能地避免治疗不足和治疗过度。循证医学——临床研究结果是治疗选择的主要依据。按照以上原则，在可手术乳腺癌的局部治疗上，我们提倡保乳治疗（包括适形调强放疗）、差异化（个体化）腋淋巴结解剖替代腋清，并研究腔镜辅助手术应用的可行性和技术；在全身治疗上要强调化疗、内分泌治疗、生物治疗的综合决策，更多地关注低毒的内分泌治疗。

    内分泌治疗是受体阳性乳腺癌的主要治疗方法之一。绝经前和绝经后乳腺癌在内分泌治疗的选择上有所不同。历史上最早的乳腺癌内分泌治疗——1895年Beatson博士开展的双侧卵巢切除术就是针对绝经前乳腺癌。由于欧美国家绝经后乳腺癌的比例较高，随后的内分泌治疗研究针对绝经后病例的较多。我国乳腺癌发病年龄高峰在45～49岁组，绝经前乳腺癌占2/3以上，虽然绝经前乳腺癌激素受体阳性的比例低一些，但适合内分泌治疗的病例绝对数仍多于绝经后。

    绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗可供选择的方案有：①三苯氧胺（TAM）；②卵巢去势；③卵巢去势联合TAM；④卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）。对于围绝经期患者，还可以选择TAM序贯AI（2~3年后用依西美坦或阿那曲唑，5年后用来曲唑）±卵巢去势。

    1   以TAM为代表的选择性雌激素受体调节剂

    依据现有的临床试验结果，在TAM辅助治疗上已达成以下基本共识：TAM辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况（EBCTCG荟萃分析[1]、Stockholm试验、SBCCG试验等），雌激素受体（ER）阳性者效果最好，部分ER阴性但孕激素受体（PR）阳性的患者也可以使用TAM；TAM合适的服药时间为5年（SBCCG试验、EBCTCG荟萃分析[1]），再延长用药时间不能提高疗效（NSABP-B14试验、Scottish试验、ECOG试验：EST5181、EST4181，有待于ATLAS及aTTom试验进一步证实）；TAM的疗效与患者的年龄关系不大，绝经前后均可使用（EBCTCG荟萃分析[1]）；服用TAM能显著降低受体阳性患者对侧乳腺癌的发生风险（EBCTCG荟萃分析[1]）；长期服用TAM将明显增加罹患子宫内膜癌的风险（SBCCG试验）；ER阳性患者化疗后加TAM，比单用化疗或单用TAM效果好（EBCTCG荟萃分析[1]），且化疗后序贯合用TAM的效果优于同时合用（INT-0100试验）。

    目前的总结论是：TAM服用5年是绝经前受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准治疗。

    2   卵巢去势

    手术去势（双侧卵巢切除术）是最古老的内分泌治疗方法，仍沿用至今。放射去势的缺点是显效时间较长，一般需要8~10周，还存在去势不完全的可能性。

    Scottish试验是比较卵巢去势（手术或放射）和环磷酰胺、氨甲喋呤、氟尿嘧啶联合化疗（CMF）6~8个周期的临床试验，选择淋巴结（LN）阳性的患者。共有332例入组。12年随访结果：无病生存率（DFS）及总生存率（OS）无显著性差异。分层分析提示ER浓度影响两组的疗效差异。

    Scandinavian试验是比较卵巢去势（手术或放射）和CMF 9个周期的临床试验，选择LN阳性或肿瘤>5cm的患者。共有732例入组。68个月随访结果：5年DFS(67%和66%)及OS（78%和82%）比较差异无显著性。

    药物去势的作用机制：成年女性下丘脑以小脉冲的形式释放黄体生成激素释放激素（LHRH），与部分垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放LH和卵泡刺激素(FSH)，从而作用于卵巢产生雌激素。戈舍瑞林(goserelin )是目前应用最广的LHRH类似物（LHRHa）（激动剂），能与所有垂体LHRH受体形成强而持久的结合，在垂体短暂的LH、FSH释放高峰后进入不应期，从而抑制卵巢产生雌激素，使绝经前妇女体内雌激素达到绝经后水平。

    已有大量的临床试验显示戈舍瑞林在治疗绝经前晚期乳腺癌中，其有效性等同于手术切除卵巢或卵巢放射去势，等同于TAM。对绝经前各年龄段患者都有效，使用方便，耐受性好，治疗结束后卵巢功能可能恢复。还有资料显示，戈舍瑞林与辅助化疗同时早期使用可更好地保护生育功能。

    ZEBRA试验[2]是比较戈舍瑞林2年和 CMF6个周期的临床研究。研究对象为：年龄≤50岁，LN阳性，Ⅱ期乳腺癌。1990~1996年共有1 640例入组，多中心。中位随访时间为7.3年的分析结果：ER状态是严重影响治疗结果的因素(P=0.0016)。对于ER阳性的患者(占入组例数的74%)，两组的DFS及OS相近(P值分别为0.597和0.622)，而对于ER阴性的患者，CMF组明显优于戈舍瑞林组(P值分别为0.0001和0.009)。戈舍瑞林组闭经发生较早，在24周时，95%的患者发生闭经而CMF组只有59%。治疗结束后第3年，戈舍瑞林组77%的妇女恢复了月经，而CMF组77%的患者依然闭经。戈舍瑞林组的副作用主要是停经症状，治疗结束后，由于月经恢复其停经症状显著减轻。结论认为：对于ER阴性患者戈舍瑞林不应作为标准治疗，而对于ER阳性患者戈舍瑞林显示出与化疗相当的效果。卵巢抑制可能是那些想要保存生育功能ER阳性年轻患者的首选方案。

TABLE试验是比较亮丙瑞林2年和 CMF 6个周期的临床研究。选择LN阳性，ER阳性或未知的患者。共有526例入组。亮丙瑞林组2年DFS高于化疗组（83.0%和80.9%，P＝0.0002），OS无显著性差异。

    FASG试验是比较化疗和化疗联合卵巢去势（放疗45%，曲普瑞林55%）的临床试验。926例入组，选择LN阳性（90%）或组织学分化差的患者，ER阳性（63%），77%化疗为蒽环类。中位随访9.5年示10年DFS及OS无显著性差异。分层分析示<40岁ER阳性联合组复发率低(P=0.001)。

    IBCSGVIII试验是比较CMF 6个周期、戈舍瑞林2年、CMF 6个周期序贯戈舍瑞林18个月及空白对照组（进行过程中取消）的临床试验。1990~1999年入组1 063例，选择LN阴性的患者，ER阳性占68%，阴性占30%。中位随访7年的结果显示，3个治疗组5年DFS无显著性差异。这项试验的一个不足是没有一个组使用TAM，因为在试验设计阶段，人们认为TAM对小于50岁的患者没有益处。

    目前对卵巢去势的结论是：卵巢去势可用于对TAM使用禁忌的患者。

    3   卵巢去势联合TAM

    3．1   与单用卵巢去势或TAM的疗效比较临床试验

    ZIPP试验（联合分析[3]）：A组（戈舍瑞林2年联合TAM 2年），B组（戈舍瑞林2年），C组（TAM 2年），D组（不用内分泌治疗）。共2 710例入组。LN56%阳性，43%行化疗。66个月中位随访结果：B组的DFS（P<0.001）及OS（P=0.04）高于D组；A组的DFS高于C组。

    INT-0101(E5188)试验[4]：比较戈舍瑞林5年联合TAM 5年、戈舍瑞林5年及不用内分泌治疗的临床试验（这项试验的一个缺陷是没有设立TAM组：现在认为是标准治疗）。选择ER阳性、LN阳性的患者，环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶联合化疗（CAF）6个周期辅助化疗后，入组1 504例。中位随访9.6年，戈舍瑞林联合TAM组在减少复发上显示HR=0.73(P<0.01)，戈舍瑞林组较不用组未显示出优势(HR=0.93，P=0.25)，3组间的OS无显著性差异。回顾性分层分析显示，戈舍瑞林组较不用组对年龄<40岁，化疗后未闭经或仍处于绝经前激素水平的患者有益。

    3．2   与化疗比较的临床试验结果

    ABCSG05试验[5]是比较戈舍瑞林3年联合TAM 5年和 CMF6个周期化疗的临床试验。1990~1999年入组。中位随访6年，ER阳性患者，5年DFS分别为78.1%和73.7%（P=0.045），且副作用小。结论认为：对于绝经前激素敏感的早期乳腺癌患者，戈舍瑞林加TAM是较CMF更为有效和容易耐受的辅助治疗。

    GROCTA02试验是比较化疗(CMF 6个周期)和卵巢抑制（LHRHa 2年70%，手术或放疗去势30%）联合TAM 5年的临床试验。244例ER阳性患者入组，中位随访6．3年，两组间的DFS（P=0.8）和OS（P=0.3）差异均无显著性。结论认为：戈舍瑞林联合TAM对ER阳性患者是安全和有效的。

    Mam-1 GOCSⅠ试验：A组（CMF），B组（阿霉素序贯CMF），C组（CMF联合戈舍瑞林及TAM），D组（阿霉素序贯CMF联合戈舍瑞林及TAM）。入组446例，选择LN阳性。中位随访5年，比较A+C组与B+D组，DFS(HR=0.86，P=0.42)及OS(HR=0.79，P=0.31)均没有差异。A+B组与C+D组间的DFS比较有显著性差异(HR=0.71，P=0.04)而OS无显著性差异(HR=0.86，P=0.52)。结论：对于LN（+）患者，化疗联合内分泌治疗的DFS较单纯化疗为优，但是OS则无显著性差异。

    目前的总体结论：卵巢去势联合TAM可用于年轻的中高危复发患者、化疗不能诱导去势的高危复发患者（没有发生化疗相关性闭经的患者可能获得更好的DFS）。2007年St. Gallen会议强调了内分泌治疗的作用，认为对于绝经前激素敏感的乳腺癌中危复发患者，卵巢抑制联合TAM可以代替标准辅助化疗加TAM的治疗。

    4   卵巢去势+AI

    有3项临床试验正在进行中[6]。

    SOFT试验是比较卵巢去势（手术或曲普瑞林5年）联合伊西美坦5年、卵巢去势（手术或曲普瑞林5年）联合TAM 5年及TAM 5年的临床试验。

    TEXT试验是比较卵巢去势（曲普瑞林）联合伊西美坦与卵巢去势（曲普瑞林）联合TAM的临床试验。

    PERCHE试验是比较化疗联合卵巢去势及伊西美坦或TAM和卵巢去势联合伊西美坦或TAM的临床试验。

    药物性卵巢去势联合AI作为辅助治疗的研究正在进行，目前尚无足够证据作为临床常规使用；基于AI在绝经后辅助治疗中疗效的优势，以及卵巢去势联合AI在绝经前晚期乳腺癌治疗中的疗效， 医生在临床实践中，可以根据患者的具体情况，讨论使用此方案。建议可用于部分不适合用 TAM治疗或有高危复发转移因素的患者。

    对于围绝经期患者，还可以选择TAM序贯AI（2~3年后用依西美坦或阿那曲唑，5年后用来曲唑）±卵巢去势（参考IES031试验；ABCSG、ARNO和ITA研究的联合分析；MA-17试验的结果）。

    5   研究方向

    绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗还有很多未解决的问题。可以预见的未来几个研究方向包括：①TAM合适的服药时间，延长用药时间能否提高疗效，期待ATLAS及aTTom试验的结果。鉴于TAM诱发血栓形成及子宫内膜癌等重要的副作用，还有必要研究怎样减轻TAM的副作用。②目前卵巢去势只有与化疗疗效比较的结果，应进一步研究与被认为是标准治疗的TAM的直接疗效比较。③药物卵巢去势的用药持续时间没有定论。药物卵巢去势初始使用一周左右时间的FSH一过性上升现象是否需要应对处理及其办法。④卵巢去势联合TAM与TAM的比较，特别在辅助化疗后的患者，缺乏足够的研究结果，研究重点在于获益人群的筛选[7]。⑤卵巢去势联合AI与卵巢去势联合TAM的比较：疗效及副作用，替代化疗的可能性及适合人群。期待SOFT等三项试验的结果。可能更需要年龄段等的分层研究。⑥对受体阴性患者挖掘其它的内分泌治疗靶点。更多的临床试验结果将为我们的临床实践提供充分的证据。

【参考文献】
  [1] Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials[J]. Lancet, 2005, 365(9472): 1687-1717.

[2] Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al. Survival analysis from the ZEBRA study: goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer[J]. Eur J Cancer, 2003, 39(12):1711-1717.

[3] Baum M,Hackshaw A, Houghton J, et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study[J]. Eur J Cancer, 2006, 42(7):895-904.

[4] Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101(E5188)[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(25):5973-5982.

[5] Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al. Randomized adjuvant trial of tomoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer——Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(24):4621-4627.

[6] Francis P,Fleming G,Nasi ML, et al. Tailored treatment investigations for premenopausal women with endocrine responsive (ER+ and/or PgR+) breast cancer: the SOFT, TEXT, and PERCHE trials[J]. Breast, 2003, 12(Suppl 1): S44.

[7] LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group, Cuzick J, Ambroisne L, et al. Use of luteinisins-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patient with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomized adjuvant trials[J]. Lancet, 2007, 369(9574): 1711-1723.