HPV与宫颈癌的研究现状

宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，目前，我国宫颈癌患病率和死亡率均占世界的三分之一，由于多方面原因，我们的防治措施明显缺乏力度[1]。并且严重威胁着妇女的健康，近年来世界各地的宫颈癌病人数目在逐年上升并且呈年轻化的趋势，成为当前大家主要关注的疾病之一。宫颈癌前病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好。因此通过筛查可以达到早诊早治，降低官颈浸润癌的发病率和死亡率。宫颈癌的防治关键在于癌前病变的筛查和早诊早治，这也是我们妇科普查工作的意义所在[2]。
研究表明，宫颈癌的发生是多种致癌因素长期协同作用的结果，包括人乳头瘤病毒（HPV）感染、基因变异、免疫逃避等。大量的流行病学及分子生物学研究结果证实，人类乳头瘤病毒（HPV）与生殖道上皮恶性肿瘤和癌前病变密切相关，为宫颈癌的主要病因学因素。几乎所有（99.7%）宫颈癌中存在HPV，且感染人群呈年轻化趋势，HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯[3]。临床HPV检测的优点在于：不仅可以分辨出严重病变的妇女，而且可以分辨出将来有可能患病的妇女，使针对该病的高危妇女随访成为可能。因为要从感染HPV而发展成子宫颈癌约需15年的时间[4]。
1 人乳头瘤病毒型别与宫颈病变
随着分子生物学技术的发展，不仅从宫颈病变组织中分离到HPV，而且对HPV DNA进行了分型，目前已确定HPV型别约110余种，病毒形态类似。均具有嗜上皮性。在人和动物中分布广泛，有高度的种宿主特异性，种间不交叉感染。按病毒致癌能力的大小分为三类：（1）低危型HPV，包括HPV6，11，40，42，43，44，54，61，70.72.51，主要引起良性外生性疣，宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasm，CIN）（2）高危型HPV，包括HPV 16，18，31，33，35，39，43，51，52，56，58，59，68，73，82，主要引起宫颈上皮内中、高度瘤变（CINII、CTNIII）和宫颈浸润型鳞癌。最常见的是HPV 16、18。（3）可能致癌型，包括HPV 26，53，66[5]。不同地区HPV的人群感染率不同，所携带的型别不同，与宫颈癌相关的型别也不尽相同[6，7]。1996年由中国医学科学院肿瘤研究所牵头在全国14个省、市、自治区宫颈癌HPV感染型别的调查结果显示，HPV总感染率53.5%，其中以HPV16（31.9%）和HPV58（7.6%）为最高，并呈现北方以16型为主、南方长江中下游地区以58型为主的地区分布特征。宫颈癌的恶性表型也与HPV的类型有关[8]，角化鳞癌与HPV16型有关，而腺鳞癌与HPV18，45型有关，未角化鳞癌则主要携带HPV16，18，33，45和58型。
2 HPV的分子生物学特性
HPV属乳多空病毒科（Papovaviridae）A亚群内的一组DNA病毒，为20面体立体对称的病毒。无包膜，直径45-55mm，相对分子质量为5×106。该病毒常存在于人体各部，为嗜上皮性病毒。双链闭环DNA基因组，大小为7.2-8.0kb，分早期区（early region，E）、晚期区（1ater region，L）和长控制区（1ong control region，LCR），早期区包括E2、E6、E7。E6、E7编码蛋白可调控病毒生长与繁殖，参与调节L基因的转录，E2充当E6、E7的阻遏物；E1是病毒复制的编码蛋白，编码蛋白可能是DNA聚合酶功能调节蛋白，使病毒增生。HPV是一组病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，但DNA限制性内切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性不同[9]。
3 HPV感染与宫颈癌
近十多年的研究显示，HPV感染在宫颈癌的发生及进展中起主要作用[10-12]。据文献报道[13]，HPV感染的检出率在正常人群、CIN I、CIN 1I、CIN III、宫颈癌组中分别为4%、30%、55%、65%、99.8%。王晓芳等[14]的研究也显示女性生殖道HPV感染率随宫颈病变程度的加重呈现升高趋势。大部分HPV感染无临床症状或仅为亚临床感染，但可致严重后果，HPV感染预示CIN的存在[15]。另有研究发现，持续携带HPV强烈提示感染者处于继发癌前病变的高度危险[16]。HPV感染最常见于年轻及性活动活跃的人群，HPV感染与性行为有关，初次性生活年龄小于18岁者患病的危险性为20岁以后者的2倍多[17]。在年轻妇女中HPV平均感染持续时间为8个月，1年后30%持续感染，2年后为9%[18] 。还有学者报道，在20-24岁年龄段的妇女，HPV感染率最高，为24%;而45-49岁年龄段妇女HPV感染率降至3.4% 。推测由于年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，易受HPV感染。持续HPV感染者很可能发展成细胞学形态的异常[19]。有学者研究[20]PV DNA检出率随宫颈病变的严重程度而增加；与子宫颈鳞癌临床病理参数无关；HPV DNA负荷量与宫颈病变的严重程度不完全相关。
目前的流行病学和生物学资料已经证明，HPV感染是宫颈癌及其癌前病变的最主要病因[21]。因此，检测HPV-DNA可能有以下3方面的作用：①对难以定性的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）和低级别宫颈脱落细胞涂片结果作进一步判断；②对高级别宫颈上皮内瘤样病变和局限性（微小）浸润癌进行治疗后的监控；③宫颈癌的初步筛查一单独应用或与细胞学方法相结合。
HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。研究表明：HPV在年轻女性（小于20岁）和年长女性（大于55岁）各有两个感染高峰。大部分研究表明妇女近期的性伴侣数，性交频率，性伴侣患有生殖道疣等均与HPV感染密切相关。大量研究表明HPV感染与不洁性行为有关。其高危因素包括：（1）初次性生活的年龄。（2）性伴侣的数量，各年龄组HPV的发生率均与性伴侣数量有关。性伴侣数量超过3个者的感染率是1个性伴侣者的1.8倍，离异、分居、无固定性伙伴均高危险因素。（3）高危的性伴侣，主要指性伴侣的数量以及HPV感染情况。在男性身上观察到的HPV感染的高危因素与女性相似，性伴侣多。未做包皮环切术和有冶游史的男性HPV感染率高。易患阴茎癌[22]。 同时，围产期感染、妊娠期间由于母体的生理变化如性激素的增多和免疫机制受到抑制，干扰了母体对特殊感染如DNA病毒的抵抗力。致使孕期HPV感染比非孕期多 。对孕妇HPV感染的研究表明，孕妇宫颈脱落细胞中HPV-DNA检出率高于非孕期[23]。
4 HPV疫苗
随着宫颈癌病因的进一步明确，采用HPV疫苗防治HPV感染和宫颈癌就成为最根本的病因治疗方法，近年的HPV疫苗研制主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。当前的预防性宫颈癌疫苗策略主要是应用基因工程等技术开发多价病毒样颗粒（VLP）疫苗或开发对多个HPV型别具有交叉保护活性的单组分疫苗。治疗性疫苗既通过细胞免疫，又通过体液免疫起治疗作用。不同于预防性疫苗的是，治疗性疫苗通过早期HPV基因编码蛋白（如E6、E7）的抗原表位来产生免疫反应，而非晚期基因编码蛋白（Ll、L2）。2006年6月29日，美国CDC建议：女性应于ll～l2岁接受HPV四联疫苗的注射接种，小儿可从9岁开始接种。目前认为对推广HPV的疫苗接种的主要障碍在于：花费高、对HPV疫苗尚有一些未知问题，如安全性、免疫持续时间、对其他型HPV有无交叉免疫等[24]。
5 小结
研究表明，生殖道人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌的发生密切相关。随着科学技术的不断进步，各种技术不断开发，临床上必须重视这种感染，对已婚妇女进行HPV检测应成为宫颈癌防治措施中重要的一项内容，同时需要加强HPV病毒疫苗的研制，消除其对人类的危害。
【参考文献】
[1] 郎景和。迎接子宫颈癌预防的全球挑战与机遇[J].中华妇产科杂志，2002，37（3）：129
[2] 曹泽毅。子宫颈癌治疗的变迁和思考[J].中华妇产科杂志 2004，39（3）：212-215
[3] 中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院，寰恒县妇幼保健院子宫颈癌协作组。子宫颈癌筛查方法的比较研究简介。中国肿瘤，2000，9（9）：521
[4] Zur H.Papillomavirus infectiona major cause of human caneers.Biochem Biophys Acta.1996.1288（2）：55～88
[5] Munoz N，Bosch Fx，Sanjose S，et a1.Epidemiologie classification of human papilloma virus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med，2003，348：8
[6] Munoz N,Bosch F X,Sanjose S,et a1.Epidemioologic classifi2cation of human papiUomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med.2003,348（6）：518-527
[7] Einstein M H,Goldberg G L.Human papillomavi rus andcervi;calneoplasia[J].Cancer Invest.2002,20（7-8）：1080-1085
[8] Bosch F X.Munoz N.The viral etiology of cervical cancer[J].Virus Res,2002,89（2）：183-190
[9] 李际春，何玲。HPV感染与宫颈癌关系的研究进展 宁夏医学杂志，2007,29（12） ：1160-1161
[10] T jlong MY，Out TA，Ter SJ，et a1.Epidemiologic and mucosal immunologie aspects of HPV infection and HPV -related cervical neo-plasiain the lower female genital tract：a review[J].Int J Gynecol Cancer，200l，11（1）：9-17
[11] Van Beurden M，Ten Kate FW，Tjion-A-Hung SP，et a1.Human paplilomavirus DNA in multicentric vulvar intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynecol Pathol，1998，17（1）：12～16
[12] Konno R，Paez C，Sato S，et a1.HPV，histological grade and agerisk factors for the progression of cervical intraepithelial lneoplasia[J].J Repred Med ，1998，43（7）：561-566
[13] 郎景和。迎接子宫颈癌预防的全球挑战与机遇[J].中华妇产科杂志，2002，37：1291
[14] 王晓芳，刘静。人乳头瘤病毒感染与宫颈疾病的关系[J].天津医药，1999，27：2941
[15] Harper DM，Noll ww，Belloni DR，et a1.Randomized clinical trial of PCR-determined human papillomavirus detection methods：self-sampling versus clinician -directed -biologic concordance and women’s preferences[J].Am J Obstet Gynecol，2002，186（3）：365-373
[16] Denise Zielinski G,Snijders PJ，Rozendaal L,et a1.High-risk HPV testing in women with borderline and mild dyskaryosis：long-term follow-up data and clinical relevance[J].Pathol，2001，195（3）：300-306
[17] Deacon JM，Evans CD，yule R，et a1.Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected：a case-control study nested within the Manchester cohort [J].Br J Cancer，2000，88（11）：1565-1572
[18] Ho GY，Bierman R，Beardsley L，et al.Nature history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women[J].N Engl J Med，1998，338（7）：423-428
[19] Selors JW，Mahony JB，Kaezorowski J，et al.Prevalence and predie tors of human papillomavirus in fection in women in Ontario，Can a da.Survey of HPV in Onfario Women（SHOW）Group[J].CMAJ，2000，163（5）：503-508
[20] 郭岩，李杰。HPV感染与宫颈癌前病变及宫颈癌的相关性，中国实用医药。2009,4（31）：39-42
[21] Walboomers JM，Jaclbs MV，Manos MM，et a1.Human papillcmavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J].J Pathol,1999,189（1）：12-19
[22] Sawe EI，Kjaer sk，Worm Am，et a1.Risk factor for genital HPV DNA in men resemb ler thosefound in women：a study of male atten-dees at a Danish STD clinic[J]：Sex Transan Infect，2002，78：5
[23] 王立顺。高危型HPV相关宫颈癌发生及其预防和治疗疫苗[J].国外医学。妇产科学分册。1996，23（3）：149
[24] 顾燕。HPV疫苗防治宫颈癌的研究进展。中外医疗，2008（12）：123-124