非结合雌三醇在孕中期产前筛查中的应用价值分析

　　产前筛查是用比较经济、简便、对胎儿无损伤的检测方法，通过母体血清生化指标和超声等检查，筛查出异常妊娠的高危孕妇，再对这些高危妊娠孕妇通过羊膜腔穿刺或者脐静脉穿刺方法获得胎儿细胞进行染色体核型分析进一步确诊，这样既能减少盲目性，又能降低漏检率[1]。孕中期产前筛查通过检测母血清中相关生化指标，如甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)，游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位(freehumanchorionicgonado-tropinβsubunit，freeβ-HCG)，非结合雌三醇(unconjugatedes-triol，uE3)等，结合孕妇妊娠信息，计算怀有异常染色体胎儿的风险度。采用的方法有三联筛查(AFP+freeβ-HCG+uE3)和二联筛查(AFP+freeβ-HCG)等，而uE3在产前筛查中的应用价值还存在不同看法[2]。本研究对本院门诊产检的孕14+0d至20+6d周的孕妇进行三联和二联筛查，并对uE3单项水平与异常妊娠的关联进行分析。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　在本院产科门诊就诊的孕14+0d至20+6d周单胎孕妇，在知情同意情况下，接受孕中期筛查，并在预产期后随访妊娠结局，共随访到1839例。

　　1.2　仪器与试剂　测定方法采用时间分辨免疫荧光法，试剂由芬兰Wallac公司提供，所用仪器为Wallac公司生产的VIC-TOR31420时间分辨荧光免疫分析仪，测定方法参照相关说明书进行;风险值采用Wallac公司提供的软件进行计算。

　　1.3　方法　在孕14+0d至20+6d周取孕妇静脉血2mL，分离血清，测定AFP、freeβ-HCG、uE3水平。核对末次月经确定孕周，或采用B超检查，根据胎儿头臀长(早孕期)或双顶径(中孕期)来估算孕龄。将3项测定结果导入风险计算软件，综合孕妇的年龄、体质量、孕周等相关信息来计算风险值。设定唐氏综合征风险截断值为1/270，即大于1/270为高危孕妇。对21-三体综合征、18-三体综合征高风险孕妇知情同意后进行羊水或脐血染色体核型分析。单项指标的中位数倍数切割值分别为AFPMOM(小于0.6或大于2.5)、freeβ-HCGMOM(小于0.4或大于2.4)和uE3MOM(<0.73)。

　　1.4　统计学处理　采用SPSS13.0进行统计学分析，计数资料以率表示，采用χ 2检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结　　果

　　2.1　筛查结果　在1839例随访到妊娠结局的孕妇中，二联筛查结果唐氏综合征高风险105例，筛查阳性率为5.7%(105/1839);三联筛查结果唐氏综合征高风险121例，筛查阳性率为6.6%(121/1839)。uE3单项指标异常176例，筛查阳性率为9.6%(176/1839)。

　　2.2　随访结果　1839例随访妊娠结局中，共发现异常妊娠43例，包括唐氏综合征7例、18-三体综合征1例、13-三体综合征1例、45，X3例、臂间倒位2例、缺失3例、遗传多态5例，重型地贫2例、无脑畸形1例、先天性肾病综合征1例，其他不良结局17例(包括早产、死胎、羊水过少、围生儿死亡、胎儿结构异常、妊娠高血压综合征、先天肢体畸形等)。

　　2.3　妊娠结局为唐氏综合征的7例样本产前筛查结果　风险截断值为1/270时，二联产前筛查检出4例，检出率为57.1%;三联产前筛查检出6例，检出率为85.7%。见表1。

　　2.4　两种检测方法比较　分别计算三联筛查和二联筛查的唐氏综合征风险值，在风险截断值为1/270时比较两种方法的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值与准确率。其中三联筛查的灵敏度和阳性预测值明显高于二联筛查(犘<0.05)。见表2。

　　2.5　uE3筛查结果　43例异常妊娠孕妇中，共有11例阳性，筛查阳性率为25.6%，见表3。7例唐氏综合征患儿中有4例uE3筛查阳性(57.1%)，uE3-MOM为0.62±0.22;而1832例非唐氏综合征患儿中有172例uE3筛查阳性(9.4%)，uE3-MOM为1.18±0.70。唐氏综合征患儿母亲uE3筛查阳性率明显高于非唐氏综合征患儿母亲，差异有统计学意义(p<0.05)。

　　3　讨　　论孕早、中期孕妇血清标志物联合筛查技术为唐氏综合征及其他严重出生缺陷儿的产前筛查与诊断提供了依据，降低了产前诊断的盲目性，是一种简单、无创、有效的产前筛查技术体系。本研究结果显示，当唐氏综合征风险截断值为1/270时，三联筛查灵敏度高于二联筛查，同时三联筛查提高了阳性预测值。基于临床应用，联合uE3检测的三联筛查在灵敏度和阳性预测值较二联筛查存在优势。1988年Caniek等[3]最先报道受唐氏综合征患儿影响的孕妇血清uE3水平明显降低，提出在孕中期测定uE3水平是一项有效的指标。唐氏综合征胎儿的部分或全部器官发育不成熟会导致uE3合成前体16-α硫酸去氢表雄酮合成减少，从而使uE3减少，唐氏综合征母体血清的uE3比正常孕妇的水平要低25%。本研究结果显示，唐氏综合征组的uE3-MOM值为0.62±0.22，明显低于非唐氏综合征组。表1中，第6、7例二联筛查为低风险(1/480、1/340)，但因uE3为0.152MOM、0.718MOM，所以三联筛查为高风险(1/200、1/260)。有研究发现使用单一指标在孕中期筛查唐氏综合征，5% · 0 2 8 · 国际检验医学杂志2014年4月第35卷第7期　IntJLabMed，April2014，Vol.35，No.7假阳性率时AFP的检出率为24%，freeβ-HCG的检出率为50%，uE3则为40%。本研究结果显示uE3对唐氏综合征的异常检出率为57.1%(4/7)，与二联筛查的检出率(57.1%)持平，低于三联筛查(85.7%，6/7)，可见将uE3作为联合筛查指标，能够明显的提高筛查的检出率。有研究显示，uE3在孕中期筛查中对18-三体综合征的检出效果优于freeβ-HCG[4]。本研究结果显示，样本中仅有的1例18-三体综合征阳性孕妇的血清uE3-MOM为0.186，远远低于uE3-MOM的截断值(0.73)。由于uE3几乎全部来源于胎儿和胎盘，故可作为胎儿代谢变化的敏感指标，如无脑儿和脊柱裂胎儿可能存在肝脏等器官发育不成熟而导致uE3合成减少，从而使母体血清uE3水平降低[5]，胎儿的宫内发育迟缓也可造成孕妇血清uE3明显下降[6]，对胎儿的早产预测有一定价值[7]。作为单项指标，uE3在对唐氏综合征的辅助判断中有较好的预示意义，同时在其他染色体易位、缺失、多态等遗传疾病及先天性心脏病等异常妊娠时uE3也有一定的提示作用[8-10]。本研究的43例异常妊娠中，有11例uE3-MOM水平降低，筛查阳性率为25.6%。uE3是在孕中期水平变化较大的指标，正确核对孕周以及建立本系统人群的中位数值是计算风险值的必要条件。此外，在检测过程中标本的质量对uE3的检测也有不同程度的影响，如黄疸、脂血等标本。因此在规范操作、减少人为因素影响的前提下，三联产前筛查及uE3单项指标对产前筛查辅助诊断有一定的提示意义。

　　参考文献

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　　(收稿日期：2014-01-08)