姜酚心血管药理作用研究进展

作者                        作者单位

蒋苏贞    广州中医药大学临床药理研究所，广东 广州 510405

宓穗卿    广州中医药大学临床药理研究所，广东 广州 510405

王宁生    广州中医药大学临床药理研究所，广东 广州 510405

姜酚(gingerols)是姜中辣味成分的主要组分之一，也是姜的重要活性部位。20世纪80年代至今，国内外学者对姜酚及其同系物的分子结构、药理作用做了大量研究，证实姜酚具有强心、降压、降血脂、降血糖、抗血小板、抗氧化、抗肿瘤、抗炎止痛等广泛的药理作用。为了进一步研究姜酚对心血管的药理作用，本文就这方面的研究进展进行综述。

1 姜酚药理作用化学结构基础

1969年，Connell和Sutherland分离出姜酚的结晶体，并确认姜酚是由系列类似化合物组成。这些化合物分子结构中均含有3甲氧基4羟基苯基官能团及烃链，根据烃链的长短分为[4]、[6]、[8]、[10]、[12]姜酚，[6]姜酚是最主要的[1]。研究表明，[6]姜酚是姜标志性化学成分，能作为姜的质控指标[2，3]。姜酚烃链上的C3羰基和C5羟基(即β羟基酮结构)使得姜酚的化学性质极不稳定。在酸性或加热条件下，C4的活泼氢极易与C5的羟基一起脱水形成姜烯酚(Shogaols)。这种反应是可逆的，其反应速率与溶液的pH值及温度相关[4]。

姜酚的生物活性与其化学结构密切相关，构效关系研究提示，主要与以下几部分相关：1)烃链的长度;2)烃基的亲脂性;3)侧链上的羟基、羰基的取代型式;4)芳香环上烃基、甲氧基的取代型式[5，6]。

2 姜酚心血管药理作用

目前对姜酚的研究以实验研究为主，主要集中在离体实验方面。姜酚来源于实验室化学合成及姜的提取物，如醇提物、超临界流体萃取物(提取物中姜辣素含量高，姜酚是姜辣素的主要成分)。研究证实姜酚对心血管有较强药理作用，具体表现在以下几个方面：

2.1 强心作用在体实验显示，给狗静脉滴注[6]姜酚1 mg/kg，能使心脏收缩力增加到30%，作用持续4 min;静注相同剂量的[8]姜酚能使心脏收缩力增加50%，作用持续30 min;静注0.3 mg/kg的[10]姜酚可使心脏收缩力增加30%。干姜乙醇提取液对麻醉猫血管运动中枢及心脏有直接兴奋作用。干姜甲醇提取液在0.1 g/mL浓度时可使离体豚鼠心房自主运动增强，其强心成分为姜酚和[6]姜烯酚[7]。离体实验显示，姜酚对离体大鼠心房有正性肌力和变时作用。[8]姜酚在3×106～3×105 mol/L浓度时，能激活心肌肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)Ca2+ATP酶活性，促进SR摄取Ca2+;3×106mol/L浓度时，可增加离体豚鼠心房细胞的纵向收缩幅度和频率[8]。用兔骨骼肌和狗心肌制备SR片段，使用钙电极直接测定囊内Ca2+浓度，结果显示，姜酚(3～30 μmol/L)能增加SR Ca2+ATP酶活性(EC50=4 μmol/L)，加速SR钙泵活动速率，并呈剂量依赖关系，如用生理盐水将30 μmol/L的姜酚稀释一百倍则激活Ca2+ATP酶活性作用消失。30 μmol/L的姜酚能显著增加SR片段对钙的摄取，而对钙的流出无影响。此外还发现，姜酚对肌膜Ca2+ATP酶、肌球蛋白Ca2+ATP酶、肌动蛋白激活的肌球蛋白Ca2+-ATP酶、cAMP磷酸二酯酶活性无影响，提示姜酚仅对SR Ca2+ATP酶起作用，可用做研究SR钙泵调节机制及SR钙泵活性与肌肉收缩性之间相互作用的一种工具药[9]。心衰病人的左心室心肌制备研究显示，姜酚能提高SR Ca2+ATP酶活性，显著增加SR对钙的摄取，具有正性肌力作用，能恢复受损心肌的收缩间歇后增强效应(post-rest potentiation)，对舒张功能障碍心室肌的力量-频率关系(force-frequenlyrelation)有轻度改善作用[10]。以上研究表明，姜酚及其同系物是强有力的强心剂。其作用机制在于激活SR Ca2+ATP酶，提高钙泵活性，促进SR摄取Ca2+而增强心肌收缩力。姜酚及其同系物分子结构中的邻对甲氧酚基(omethoxyphenol)和烃链(hydrocarbon chain)可能是其增加SR钙泵活性作用的必需官能团[11]。

2.2 对血管的作用

2.2.1 对血管舒缩的影响姜酚及其脱水降解产物姜烯酚对血管舒缩功能有明显影响，20世纪80年代日本学者对此进行了大量的研究，结果发现不同剂量的姜酚或姜烯酚对血管产生的效应不同。1984年 Suekawa发现[6]姜酚、[6]姜烯酚低剂量时呈降压效应，高剂量出现三相反应，即开始血压迅速下降，继而升高，后期又出现缓慢下降作用，且[6]姜烯酚的作用强于[6]姜酚[12]。1986年他又报道了[6]姜烯酚0.5 mg/kg静脉给药，可使麻醉大鼠血压呈三相反应。其快速降压效应可被阿托品、迷走神经切除所阻断;随后的升压效应不受α受体阻滞剂、Ca2+拮抗剂和神经节阻断剂的影响，若α受体阻滞剂和Ca2+拮抗剂联合使用，则抑制其升压作用。大鼠后肢灌流实验，[6]姜烯酚105g引起外周性升压效应，此作用不受α受体阻滞剂和Ca2+拮抗剂的影响，若两者合用则能抑制此升压效应;灌流液中除去Ca2+，则外周升压效应减弱;对培养液灌注的主动脉、尾动脉、股动脉无升压效应;其外周效应在去甲肾上腺素灌注过程中明显增强，用利血平预处理后此增强作用消失[13]。[6]姜烯酚0.1～0.5 mg/kg静脉注射，大鼠出现剂量依赖性升压反应。0.5 mg/kg静脉注射引起的升压效应可因骶索水平的脊髓毁坏而明显减弱;若脊髓毁坏发生在胸索水平，其升压效应可因使用六甲溴胺和酚妥拉明而减弱;若脊髓毁坏发生在骶索水平，其升压效应不受上述阻滞剂影响。大鼠后肢灌流实验中，[6]姜烯酚对灌注压呈两种升压效应，第一种升压效应伴随系统血压升高，可被六甲溴胺减弱而不受酚妥拉明的影响，当脊髓损伤发生在骶索水平，升压效应消失;第二种升压效应发生在系统血压回复原本血压水平时，该升压效应不受六甲溴胺、酚妥拉明和脊髓损伤的影响[14]。近年来研究发现姜水提物有降压作用，此作用是通过兴奋M受体与阻滞钙通道双重途径实现，但水提物中何种成分引起降压作用尚不明了。此外，有报道姜中酚类物质，如[6]姜酚、[8]姜酚、[10]姜酚，有明显的阿托品抵抗性和左旋硝基精氨酸甲酯(LNAME)敏感性舒血管作用，而[6]姜烯酚只有轻微的舒张血管作用[15，16]。由上可见姜酚及姜烯酚对血管既有收缩效应又有舒张效应，其机理与体液调节相关，降压效应可能是兴奋迷走神经所致，升压效应可能与中枢性作用、交感神经兴奋和促进肾上腺髓质分泌儿茶酚胺有关。姜烯酚收缩血管作用强于姜酚，而姜酚对血管舒张作用较姜烯酚更明显，但两者在体内对血压整体效应是升压还是降压仍有待进一步研究。

2.2.2 抑制血管形成[6]姜酚能抑制血管内皮(细胞)生长因子(VEGF)和重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的人内皮细胞增殖，使细胞停滞在细胞生长周期G1期。同时，阻滞VEGF作用内皮细胞形成毛细管样管道，强烈抑制大鼠主动脉内皮细胞新生及抑制VEGF刺激小鼠角膜血管的形成。此外， 对静脉注射B16F10黑色素瘤细胞的小鼠给予腹腔注射[6]姜酚，能减少肺转移灶的数目，且使小鼠无明显病态症状。这些结果提示[6]姜酚有抑制血管形成作用，能用于治疗肿瘤及其它血管增生依赖性疾病[17]。

2.3 对血小板和凝血功能的影响实验表明，姜的水提物、醇提物、超临界萃取物等多种提取物都对二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、肾上腺素、胶原引起的血小板聚集有良好的抑制作用，明显抑制血小板环氧合酶活性和血栓素合成。近年对姜酚及其类似物抗血小板作用研究很多，发现姜酚抑制AA(EC50=0.75 mmol/L)诱导的血小板聚集效果与阿司匹林类似，其50%抑制浓度(IC50)分别是：阿司匹林(23.4±3.6)μmol/L，[6]姜酚(73.7+1.2)μmol/L，[8]姜酚(62.7+8.3)μmol/L;最低抑制浓度分别是：：阿司匹林(6.0±1.0)μmol/L，[6]姜酚(10+3.9)μmol/L，[8]姜酚(10+3.2)μmol/L[18]。另有报道，在同样的实验条件下姜酚及其类似物较阿司匹林更具抗血小板能力，前者的IC50为3～7μmol/L，阿司匹林的IC50为(20±1)μmol/L[19]。其作用机制在于抑制血小板环氧合酶活性。姜酚0.5～20 μmol/L可以抑制AA和胶原诱导的兔洗涤血小板聚集与释放反应，但对血小板活化因子(PAF)、凝血酶诱导的血小板聚集反应无影响。0.5～10 μmol/L姜酚可以阻止AA引起的血栓素B2和前列腺素D2的形成，能完全阻止AA引起的磷酸肌醇降解反应，而对胶原、PAF、凝血酶引起的此反应无作用，即使浓度为300 μmol/L时也无此作用。姜酚能防止 ADP和肾上腺素引起的人血小板Ⅱ相聚集反应，阻止ADP释放，但对于Ⅰ相聚集反应无影响。姜酚与血小板预孵半小时能得到最大抗血小板功效。姜酚抗血小板作用在于抑制血栓素的形成[20]。[6]姜烯酚对家兔血小板和大鼠主动脉微粒体中的环氧合酶活性均有抑制作用，并呈剂量依赖关系，从而抑制AA引起的兔血小板聚集反应，阻止大鼠主动脉释放前列腺素I2(PGI2)[21]。以上体外研究显示，姜酚是一类新型、有潜力、可望替代阿司匹林的血小板活性抑制剂。但姜酚对血小板功能、血栓形成的影响在体研究较少，临床研究则尚未见报道。姜对血小板的影响临床研究结果不一。有的研究提示姜临床用量对健康人的血小板功能、出凝血时间及华法林在体内的药效和药动学无影响[22～24]。也有报道健康志愿者每天高脂饮食的同时服用5 g姜粉，高脂饮食引起的血小板聚积增强的趋势明显被抑制[25];长期服用苯丙香豆素的病人加服姜后引起过度抗凝，出现鼻衄[26];冠状动脉病患者每天口服4 g姜粉，连用3个月，不影响ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集，对纤溶活性和纤维蛋白原水平也无影响;但单剂量10 g姜粉口服能明显抑制ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集[27]。因此，作为姜主要活性成分的姜酚在体内是否具有抗血小板、抗血栓功能有待进一步研究。

2.4 降血脂和抗动脉粥样硬化作用姜、姜提取物具有明显降血脂、抗动脉粥样硬化作用。Fuhrman报道[28]，250 μg生姜汁(1 g含有40 mg姜辣素，90 mg酚类物质，14 μl姜精油)放入1L1.1%的乙醇中，敲除apoE基因的小鼠饮用10周，可使血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白降低，主动脉粥样硬化程度减轻;小鼠腹膜巨噬细胞胆固醇合成率降低、氧化低密度脂蛋白的能力下降。Bhandari等[29]给高脂模型家兔灌服姜乙醇提取物200 mg/kg，连续10周，能明显降低血清胆固醇、甘油三酯、脂蛋白，高密度脂蛋白-胆固醇升高，动脉粥样硬化程度下降。Verma等[30]给高脂饮食家兔灌服姜粉0.1 g/kg，连续75 d，主动脉和冠状脉粥样硬化程度明显减轻，其作用可能与其清除自由基、抑制前列腺素有关。姜酚是姜的主要活性成分，很可能是姜及其提取物降血脂、抗动脉粥样硬化作用的有效成分，但文献中未见姜酚对血脂直接影响作用的研究报道。

2.5 抗氧化及保护心肌作用姜酚具有显著的抗氧化作用，能明显提高生物体内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶的活性，清除羟基自由基和超氧自由基，降低组织中脂质过氧化物，其效果与维生素C相当[31]。何丽娅等[32]在家兔急性完全性脑缺血再灌注模型上观察到生姜提取物能抑制脑组织脂质过氧化物丙二醛的生成，提高脑组织中SOD和Na+K+ATP酶活性，保护过氧化氢酶活性，同时改善缺血组织代谢和缺氧状况，减轻组织代谢性酸中毒，一定程度上保护脑细胞膜的完整性。推测生姜提取物上述抗氧化活性是由姜酚产生的。谢恬等[33]运用心肌细胞缺氧缺糖性损伤模型，观察含不同剂量干姜的大鼠血清对培养乳鼠心肌细胞缺氧缺糖损伤的保护作用，结果三个剂量血清组的乳酸脱氢酶含量与模型组比较均明显下降，提示干姜有保护心肌细胞的功效，对于姜酚是否对心肌缺血模型动物的缺血心肌有保护作用需进一步研究。研究发现姜酚类化合物的抗氧化活性、自由基阻断和自由基清除与结构中的脂肪链部分有关，特别是对2，2’偶氮二(2脒基丙基)盐酸盐(AAPH)诱导的微粒体抗氧化活性与脂肪链的长度有关。此外，该类化合物的抗氧化能力不仅与其抗氧化活性有关，还与化合物与底物的亲合力有关[34]。

3 结语

综上所述，姜酚作为姜的主要活性成分，对心血管系统具有强心、调节血管舒缩功能、抗血小板、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗氧化及保护心肌等作用，将其用于防治心血管疾病具有良好前景，值得进一步研究。目前存在的问题，首先是姜酚化学性质不稳定，提取分离所得的姜酚是多组分混合物或同系物，难以得到单一组分，用化学合成方法也很难得到高纯度的姜酚，因此大批量获得姜酚较困难;其次对姜酚的研究主要集中体外实验，在体研究很少，致使离体实验中观察到的药理作用，如升压或降压效应、抗血小板作用等，在体内是否具有同样的作用及其机制还不是很明了。作者认为今后需要对姜酚进行分离、纯化，并对其理化性质、构效关系、药理机制及其在生物体内的药效学、药动学和毒理学做深入细致的研究，进而修饰其结构，提高药效，为新型药物的开发及临床应用提供必要的依据。

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