中药胆宁片对胆汁热力学平衡体系的影响

作者            作者单位

赵滨    上海市第七人民医院 普外科，上海 200137

杨培民  复旦大学附属华山医院 外科，上海 200040

杨静    复旦大学附属华山医院 外科，上海 200040

陈进宏  复旦大学附属华山医院 外科，上海 200040

蔡端    复旦大学附属华山医院 外科，上海 200040

Abstract Objective To explore and discuss the influence of Danning tablet on the thermodynamic equilibrium system of bile. Methods One hundred and eighty patients with cholelithiasis undergone cholecystectomy were prospectively studied from July 2005 to June 2009 and divided into Danning tablet group with cholesterol gallstone (n=67)， control group with cholesterol gallstone (n=71)， Danning tablet group with pigment stones (n=23)， control group with pigment stones (n=19) and normal group (n=20). Bile total bilirubin， direct bilirubin， cholesterol， phospholipid and total bile salt were measured for each sample， and the percentage of unconjugated bilirubin (UCB%)， the lithogenic index (LI) and Z1 value for estimating the lithogenic tendency were calculated. Results Compared with the control group， in Danning tablet group， the UCB%， LI and the Z1 value decreased significantly (all P<0.01) for cholesterol gallstone group; the UCB% and Z1 value also decreased (P<0.01) for pigment gallstone group， but the difference of LI was not significant. Conclusion Danning tablet can impact many factors of the bile thermodynamic equilibrium system， and thus may reduce the tendency of gallstone formation.

Key words Danning tablet; bile thermodynamic equilibrium system; cholelithiasis 胆宁片是长期应用于胆石症治疗的有效中药制剂，临床证实有良好的治疗效果，但其作用机制还不完全明了。我科通过临床对照研究，观察胆宁片对胆囊胆汁热力学平衡体系的影响，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本组胆囊结石病例来自2005年7月至2009年6月在上海市第七人民医院外科接受择期胆囊切除术的患者，共180例，其中男74例，女106例，年龄50~70岁，平均(61.5±4.5)岁。180例胆囊手术病例随机分成2组：胆宁片治疗组和对照组(各90例)。术后再根据傅氏肉眼观察法进行结石分类归组，分别为胆固醇结石胆宁片组(67例)、胆固醇结石对照组(71例)，胆色素结石胆宁片组(23例)，胆色素结石对照组(19例)。另选20例肝移植供体的正常胆汁作正常对照组(由华山医院提供)。所有患者无明显急性胆道感染征象。各组病例一般资料经统计学检验，组间无明显差异(见表1)。

1.2 药物来源及服用方法

胆宁片为上海和黄药业生产，每次5粒，每日3次，术前服用2周。对照组患者术前两周未服用任何利胆药物。

1.3 胆汁测定

病例组在胆囊手术时抽取胆囊胆汁，正常对照组为肝移植取供肝手术时抽取。检测每份胆汁中的游离胆红素、总胆红素、胆固醇、磷脂、胆盐浓度。测定所用标准血清、Tris缓冲液、磷标准液、辅酶Ⅰ溶液等均购自上海医学化验所。仪器为上海第三分析仪器厂生产721分光光度计和罗氏公司的大型生化检测仪。通过重氮法测定其总胆红素、结合胆红素含量，计算出游离胆红素百分比(UCB%)，用胆固醇测定试剂在生化检测仪直接检测胆固醇含量，通过消化法测出磷脂含量，用NAD+还原比色法测出总胆盐。再根据Thomas H-D-H公式算出胆汁成石指数(LI)。根据华山医院HS程序，通过其判断式Z1=0.889UCB%+0.19LI，计算出胆汁成石趋势Z1值。

1.4 统计学方法 采用t检验。

2 结果

各组胆汁成石趋势情况见表2，胆固醇结石组中，胆宁片治疗组与对照组在UCB%、LI和Z1值上均有统计学差异。在胆色素结石组中，胆宁片治疗组与对照组在UCB%和Z1值上有统计学差异，而LI值差异不明显。胆宁片治疗组与正常人群组组间在UCB%、LI和Z1值上无统计学差异(P>0.05)，而对照组各项指标要高于正常人群(P<0.05)。

3 讨论

胆石症的发病率逐年升高，手术治疗并不能从根本上解决胆结石的发生和复发。因此探讨胆结石的发病机制、寻找有效药物治疗、干预成石过程、逆转成石趋势已成为当前的重要课题。胆石形成的影响因素众多，其中胆汁成分改变，胆汁中致石成分(主要是胆固醇以及胆色素)过饱和析出而导致的胆汁热力学平衡紊乱是成石的基础。目前，许多学者从胆汁热力学的角度探索胆石成因，用成石指数(LI)作为胆固醇结石成石指标，而用未结合胆红素百分比(UCB%)作为判别胆色素成石胆汁的指标。然而，事实上并不存在单纯的胆固醇结石和胆色素结石，因此近年来，国内有人提出胆汁成石趋势综合值(Z1)值取代单纯的UCB%和LI作为判断指标，临床及基础研究发现，其效果优于LI和UCB%[1-2]。

目前利胆溶石药物已成为胆石症的常规非手术疗法。胆宁片是我国自行研制的纯中药制剂，由大黄、虎杖、青陈皮等组成，主要功效为疏肝利胆、清热通下，动物试验证实，该药具有消炎、利胆、溶石、抗肝脏脂肪变性以及清除超氧化自由基的作用，初步临床观察发现胆宁片具有升高胆汁中胆汁酸含量、降低黏液粘稠度并促进胆汁流量的药理作用，对胆固醇结石的溶解作用与熊去氧胆酸相近[3]。

胆宁片在临床应用中被证实有较好的溶石防石作用，已是胆石症患者的常规用药。本组研究中利用LI、UCB%、Z1值作为判断指标，观察其对胆汁热力学平衡体系中诸多因素的综合影响。实验结果显示：在胆固醇结石患者中，胆宁片治疗组较对照组的LI、UCB%和Z1值均明显降低(P<0.01)。而在胆色素结石患者中其治疗组较对照组UCB%、Z1值有统计学差异(P<0.01)，但LI差异不明显，提示胆宁片能升高胆汁中胆盐、磷脂的含量，促进胆固醇溶解，并且其还可降低胆汁UCB含量，从而显示其无论对胆固醇性结石还是胆色素性结石均有逆转胆汁成石趋势的作用。本组研究显示，胆宁片对各观察指标的影响并不是绝对数值的改变，而是相对值的变化;胆宁片治疗组的胆汁LI、UCB%和Z1值与正常对照组比较无明显差异，提示胆宁片可以调整胆石症患者的胆汁热力学平衡体系，使其恢复到接近正常水平，胆宁片的这一作用源自于药物调整胆汁多种成分而非某单一成分的变化。其机制有待进一步深入探讨。

胆石的形成原因相当复杂，目前研究发现，胆石形成是多因素综合作用的结局，大致需经过三个阶段：胆汁热力学平衡体系的破坏、胆汁成核动力学稳态的紊乱以及胆道运动功能的异常[4-6]。另有研究发现胆宁片对33.5 kd泡蛋白的含量和结构有影响[7-8]，表明其对胆汁促抑成核体系有影响，还有报道其对胆道动力学有一定影响。因此，胆宁片是一个对胆石成因多靶位多阶段起作用的药物，探讨其药理机制，不仅有助于祖国医药的开发和利用，也有助于胆石成因的研究。

【参考文献】

[1] 陈进宏，蔡端，张延龄. 利胆冲剂对胆汁成石趋势的影响[J]. 肝胆胰外科杂志，2006，18(3)：142-143.

[2] Xiang Y， Chen JH， Cai D， et al. Effect of Lidan Granule on Bile Lithogenensis in Patients with Choledochcholithiasis Combined with Cholecystolithiasis[J]. Chin J Integr Med，2008，14(2)：142-144.

[3] 朱培庭，张静哲，王以实，等. 胆宁片、胆通、熊去胆酸治疗慢性胆道感染、胆石症的临床疗效对照研究[J]. 中国中西医结合外科杂志，1995，1(4)：205-209.

[4] Binette JP， Binette MB. The proteins and the formation of gallstones[J]. Clin Chim Acta，2000，296(1-2)：59-69.

[5] Miquel JF， Van Der Putten J， Pimentel F，et al. Increased activity in the biliary ConA-binding fraction accounts for the difference in crystallization behavior in bile from Chilean gallstone patients compared with Dutch gallstone patients[J]. Hepatology，2001，33(2)：328-332.

[6] Xiang JB， Cai D， Ma BJ， et al. Purification and characterization of a 33.5 kDa vesicular protein in human bile[J]. World J Gastroentarol，2003，9(11)：25-39.

[7] 杨培民，石勇，费学明，等. 胆宁片对胆汁33.5kD泡蛋白的影响[J]. 肝胆胰外科杂志，2002，14(2)：96-99.