国内外头孢菌素类药物研究开发新进展

1　头孢菌素类药物概况[1]

1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956年Abraham'等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。

头孢菌素类药物的开发分为以下四代：第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑啉(cefazolin)、头孢乙睛(cefacetrile)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。

第二代头孢菌素，为上世纪70年代中期开发其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等)易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效;且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi).氯碳头孢(loracabe)。

第三代头孢菌素于上世纪70年代中期至80年代初被开发。主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对 β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛;但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime).头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等。

第四代头孢菌素于上世纪80年代中后期及90年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度;对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。目前临床上应用的品种有：头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢噻利(cefoselis)，ceftaroline等。

我国于上世纪60年代开始研究头孢菌素，自70 年代成功开发第一个品种头孢噻吩以来，如今用于临床的头孢菌素类抗生素品种已超过40中。过去几年中，国内头孢菌素类抗生素的增长速度达到30%左右，已经超过了医药产品平均增长速度。全球抗生素市场的平均年增长率约为8%，对比国内外的用药结构可以发现，我国头孢菌素类抗生素的使用率和国外头孢菌素类抗生素的使用率有较大的反差。

2　国外头孢菌素产品研发状况[2]

头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求;而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少;二是临床研究开发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的己突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。

3　国内头孢菌素类药物发展态势

抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35%左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%。

在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大重点方面：第一方面是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨;第二方面的6大品种年产量为300700吨左右，主要品种是头孢唑啉钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他定、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠;第三方面是年产量300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。

与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量不断增加。随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激烈;生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%，我国头孢菌素类药物研发起步较晚，但发展趋势较快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。

4　头孢菌素类药物的研究开发进展

4.1　头孢菌素类抗生素的研究近况

头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)敏感及对β-内酰胺酶酶稳定的新型头孢菌素;二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质;三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。

4.2　新型头孢菌素类抗生素的开发

为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。

(1)对MRSA敏感的头孢菌素类化合物：MRSA是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类抗生素大多对其无效。Kazuko等报道了广谱抗菌的头孢烯酸类化合物。该类化合物中，头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修饰，3-位通过亚甲基连有姘合的五元杂环。其中，R2-R5为氢或含有磺酰胺的取代基。该类化合物对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。当Rl为三氟甲基、R2为磺酰胺取代基、R3 -R5为氢时，其对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度(MIC值)分别为6.25,0.05,3.13mg/L，明显低于头孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物。由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素ceftobiprole于2008年6月30日宣布，获准在加拿大上市。Ceftobiprole为具有7-氨基噻二唑结构的第四代头孢菌素，对细菌耐药机制中的PBP2a具有良好的亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性;体外研究没有发现对MRSA具有抗药性诱导作用。但ceftobiprole水溶性差，不利于制剂开发，Basilea公司将其做成前药形式(ceftobiprole medocaril)，有效地克服了其理化上的缺陷，成功开发了ceftobiprole的注射剂。(2)抗铜绿假单胞菌的头孢菌素：在发展抗MRSA新品种的同时，抗铜绿假单胞菌类头孢菌素的开发也取得了较大的成果。头孢菌素类化合物ceflurenam(E-1077)是优良的广谱抗生素，其质量浓度仅为0.78mg/L时，就能抑制90%的链球菌和绝大多数的肠杆菌临床试验中。在128例泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率为92.1%，明显高于头孢他啶(85.3%).E-1077不仅对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌敏感，而且对铜绿假单胞菌显示更高的抗菌活性。

4.3　前药型头孢菌素类化合物[3]

(1)磷酰胺类头孢菌素类化合物：2009年，Ian等报道了磷酰胺类头孢菌素类衍生物。在母核7-位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入磷酰基基团，提高了化合物的稳定性及水溶性，满足制备注射剂所需的溶解度。在小鼠血浆中，磷酰胺键水解断裂，释放出活性化合物。该化合物的结晶有优良的稳定性，可以注射给药。Ceftaroline是由Forest Laboratories公司开发的一种新型、广谱的前药型头孢菌素类抗生素，其设计用于治疗包括MRSA，多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)等革兰阳性菌以及通常的阴性菌感染。(2)氨基丙氨酸类头孢菌素类化合物：化合物AS-924是一种双功能前药，其头孢母核4-位羧基引入特戎酸甲酯，7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L-丙氨酸修饰，可以口服给药。

4.4　头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂

由于复方制剂可协同和增强头孢菌素类抗生素的药效，已成为又一研究热点。在已开发头孢菌素类复方制剂中，经氨苄西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/三唑巴坦、头孢曲松/三唑巴坦、头孢噻肟/舒巴坦等品种以其广谱抑酶作用和较高的稳定性，而增强头孢菌素的杀菌活性，已成为临床应用中的重要品种。由辉瑞公司研制开发的首个也是唯一的β-内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂，商品名为舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠，可用于静脉或肌肉注射。舒普深不仅对各种耐药菌的抗菌作用明显加强，而且扩大了第三代头孢菌素的抗菌谱。

综上所述，正在研发中的头孢菌素类抗生素的结构特征大都是在其头孢母核的7-位上进行结构修饰以及3-位上引入杂原子取代的芳杂环，在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时，对多数耐药菌有效。另外，将头孢菌素类化合物设计成前药，改善化合物的药动学，增加药物水溶性和固体稳定性，来提高在体内的生物利用度。头孢菌素类化合物复方制剂的研究，也是抗生素领域研究热点，通过药物协同作用，解决当今细菌耐药的问题。

4.5　我国头孢菌素类药物发展前景

我国已经制订了“十二五”医药科技发展规划，我国应重点投入的几方面有：(1)《国家级化学药品开发指南》中重点开发的头孢品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利、头孢卡品酯、头孢唑肟丙匹酶等。(2)7-ACA,7-ADCA及GCLE是头孢菌素的母核也是决定产品成本的关键中间体，因此应进一步研究提高其收率，改进工艺，降低药物的不良反应，最终可以同国外产品抗衡。(3)加大对特殊耐药菌的研发力度，如铜绿假单胞菌，因其耐药机制的复杂性且耐药性的不断变化而成为临床上重点关注的对象。(4)积极开发新的中间体如GCLE(7-苯乙酰胺-氯甲基头孢烷酸对甲氨苄酯)，它是具有新的生命力的中间体，它的出现给青霉素工业开辟了新的时代。

头孢菌素类抗生素作为临床的一线用药竞争十分激烈，发展前景十分广阔。我国的药品市场是一个有13亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈，具有较好的发展前景。

【参考文献】

[1]　孟现民，董平等.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011,32(40)：218-221.

[2]　张致平.头孢菌素类抗生素的进展[J].首都医药，1999年01期：19.

[3]　孟红，王亚江，赵平，刘晓.头孢类化合物的设计、合成与生物活性[J].中国药物化学杂志，2011,21(4),267-272.