丙泊酚注射液在健康志愿者中的药代动力学与药效学

丙泊酚(propofol),化学名为2,6-双异丙基苯酚,临床上主要用于全身麻醉诱导和维持,重症监护患者辅助通气治疗时的镇静等,具有麻醉诱导起效快,苏醒迅速且功能恢复完善,术后恶心呕吐发生率低等优点[l]。中/长链脂肪乳注射液改善了脂肪乳的代谢,对有脂肪代谢障碍的病人尤其有利[2]。麻醉程度判断的指标中脑电双频谱指数(bispectral inhdeX,BIS)最具代表性[3],BIS值随丙泊酚血药浓度的升高而下降[4],与丙泊酚血药浓度的相关性为0.905[5]。本试验用BIS值作为主要指标评价药效,对丙泊酚中/长链脂肪乳注射液进行了药代动力学、药效学及相对生物利用度研究,为该药在临床合理应用提供参考依据。

材料、对象和方法

1  药品与仪器

试验药物:丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,规格:0.2g/20mL,批号:1109161,四川国瑞药业有限责任公司生产;参比药物:丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(商品名:竟安),规格:0.2g/20mL,批号:16EF0113,北京费森尤斯卡医药有限公司产品。丙泊酚对照品,含量:1O0%,购自Sigma公司。内标:麝香草酚对照品,含量:99.9%,购自中国药品生物制品检定所。

1200高效液相色谱仪,美国Agilent公司产品。

2  受试者选择

36例健康受试者,男24例,女12例,年龄为20~29岁,体重45~74.5kg,身高150~4625px,受试者身体健康,无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神、神经等疾病史;无本类药物过敏史;最近3个月内未献血或参加其他试验;试验前2周内未服用过各种药物。试验方案经中南大学湘雅三医院医学伦理委员会批准,受试者签署知情同意书。

3  分组与给药方法

随机、双盲、双交叉试验设计。36名受试者随机分为2组,分别注射试验或参比药物,给药间隔为7d。于试验前1d晚上人住I期病房,给药前禁食10h以上,试验当天早上按照方案给予试验药物或参比药物2.0mg·kg -1,静脉泵注2min。

于用药前(0h)及用药后1,2,4,6,8,10,15,30,45min及1,1.5,2,4,6,8h抽取肘静脉血样,每次5mL,经28OO r·min-1离心10min后,于-20℃冰箱保存待测[6]。

4  测定方法

色谱条件  色谱柱为ACE5C18-AR(150mm×4.6mm,5um);保护柱为GeminiC18(4mm×3.0 mm,10um);流动相为乙腈-纯水(0~6min,乙腈-纯水=60:40;6~7min,由乙腈-纯水=60：40均匀变换到乙腈-纯水=90:10;7~8min,维持乙腈一纯水=90：10;8~10min,由乙腈-纯水=90:10均匀变换到乙腈-纯水=60:40;流速1mL·min -1;柱温3O℃;进样量30uL;荧光检测器激发波长为276nm,发射波长为310nm。

血样本处理  移取血浆样品200uL于1.5mL的EP管中,加人5mg·L-1内标麝香草酚对照品溶液20uL,涡旋混匀30s,加入含10%高氯酸的甲醇液200uL,涡旋混匀3min,12OO0r·mh-1离心15min,取上清液,进样30uL分析。

5  方法学评价

专属性  在本实验所用的色谱条件下,血浆中丙泊酚和内标麝香草酚的保留时间分别为6.9,4.3min,表明空白血浆中内源性物质不干扰丙洎酚和内标麝香草酚的测定。

标准曲线与定量下限  量取不同浓度丙泊酚标准溶液20uL,加入空白血浆180uL,配制成浓度为25,10,4,2,0.8O,0.32,0.13,0.O5mg·L-1的丙泊酚血浆样品,按“血样本处理”操作,每浓度5样本。以待测物浓度为横坐标(X),待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标(Y),进行回归运算,求得直线回归方程y=87.92×10-2X+4.30×10-3,γ=0.9992。血浆中丙泊酚的线性范围在0.05~25mg·L-1,定量下限为0.05mg·L-1(S/N>10)。

精密度与回收率  用空白血浆配制0.13,2.OO,20.OO mg·L-1的低、中、高浓度样品,按“血样本处理”操作,在不同天内连续制备并测定3个批次,每浓度5样本,计算日内、日间精密度及回收率,见表1。

稳定性  用空白血浆配制0.13,2.OO,20.OO mg·L-1低、中、高浓度样品,按“血样本处理”操作,在进样条件下放置0,12,24h后进样分析;于室温条件下分别放置0,2,4h后进样分析;于-40℃条件下放置24h反复冻融3次后进样分析。经测定丙泊酚溶液在上述条件下稳定。

6  统计学处理

用DAS2.1软件处理血药浓度数据。Cmax和tmax为实测值,AUC用梯形法计算。Cmax,AUCO-1,AUC0-∞,AUCss在进行对数转换后进行方差分析、双向单侧莎检验,tmax用非参数检验分析。用WinNonlin6.1软件统计分析丙泊酚的人体药代动力学参数。

结果

1  血药浓度-时间曲线

受试者静脉注射丙洎酚试验药物与参比药物2.0 mg·kg1后血药浓度-时间曲线,见图1。

2  药代动力学参数

受试者静脉注射试验药物与参比药物2.0mg·kg-l后主要药代动力学参数,见表2。

3  药效学参数

受试者静脉注射试验药物与参比药物2.0mg·kgl后BISAUC0-15MIN、BISmin的9O%置信区间分别为99.5%~107.3%,94.8%~107.5%,主要药效学参数,见表3。

5  生物等效性评价

36例受试者试验药物和参比药物的Cmax差异有统计学意义,AUCO∞和tmax差异无统计学意义。AUClast,AUCO-∞及Cmax经对数转换后,进行方差分析,90%置信区间分别为106.1%~119.2%,100.7%~117.5%,113.2%~156.6%。相对生物利用度F(AUClast)为(115.4±29.7)%,F(AUCinf)为(114.6%±41.1)%;BISAUC0-15MIN、BISmin的90%置信区间分别为99.5%~107.3%,94.8%~107.5%。

6  安全性评价

试验期间所有受试者耐受性良好,完成了2周的试验,1例受试者因药物渗漏至皮下,被剔除。给药期间判断为与药物可能有关或肯定有关的主要不良事仵有“口乎吸抑制/血氧饱和度下降”、“躁动”,给予托下颌处理后迅速好转。

由BIS值计算出的主要药效动力学参数表明,试验药物的BISmin落在参比药物BISmin的75%~133%的范围内,可认为试验药物给药后产生的麻醉深度与参比药物相同[7];tmin-bis在不同药物间差异无统计学意义,说明试验药物与参比药物达到最大麻醉快慢程度一致;试验药物的BISauc0-15min落在参比药物BISAUC0-15MIN的80%~125%的范围内,说明2种药物所产生的麻醉程度一致。本研究用交叉试验设计,排除了不同受试者对结果的影响。方差分析结果显示AUClast差异在规定的8O%-125%范围内,tmax、t1/2差异无统计学意义,且药效动力学指标B1S值等差异无统计学意义,但Cmai的差异均超出了等效性评价规定的75%~133%的范围。试验药物的Cmax略微高于参比药物的Cmax,但试验药物和参比药物临床疗效等效,不影响临床疗效。

丙泊酚是1种新的静脉麻醉药,近年来广泛应用于临床[6]。本试验证实了其起效快,诱导平稳,麻醉后恢复迅速而完全,不良反应少的特性。根据上述药代动力学和药效学结果,2种药物具有生物等效性和同等临床效应。

参考文献

[1]Simoni RF,Esteves LO,Miziara LE. Clinical evaluation of two ke0 in the same pharmacokinetic propofol model:study on loss and recovery of consciousness[J].Revista Brasileira de Anestesiologia,2011.397-408.

[2]刘强,洪江,李晓宇. 丙泊酚的作用机制及临床新应用[J].中国临床药理学与治疗学杂志,2010.836-840.

[3]Kreuer S,Bruhn J,Larsen R. Comparison of Alaris AEP index and bispectral index during propofol-remifentanil anaesthesia[J].British Journal of Anaesthesia,2003.336-340.

[4]米卫东,刘靖,曹江北. 脑电双频指数与听觉诱发电位指数监测诱导期麻醉深度的比较[J].临床麻醉学杂志,2004.515-517.

[5]吴长毅,张梁,邓莹. 脑电双频指数监测对丙泊酚全麻患者术中做梦发生率的影响[J].中国临床药理学杂志,2011.92-95.

[6]Abad-Santos F,Gálvez-Múgica MA,Santos MA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2% in healthy volunteers[J].Journal of Clinical Pharmacology,2003.397-405.

[7]Vuyk J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between opioids and propofol[J].Journal of Clinical Anesthesia,1997.23-26.