丁苯酞的药理作用与药动学研究及临床评价

作者                  作者单位

袁晓勇         473009河南南阳市中心医院

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药理作用

20世纪90年代，著名神经药理学家冯亦璞对丁基苯酞进行了一系列深入研究，发现其多种脑保护作用与机制，同时也有其他学者对其进行研究试验，具体如下。

抑制血小板、血栓形成方面：缺血性脑病发生后，血液处于高黏、高凝、高聚状态，血栓形成是脑缺血性疾病的主要原因之一。因此，抗血栓治疗在防治脑血管疾病中有重要意义。冯亦璞等[4]用半血栓形成术及比浊法，观察左旋、右旋和消旋丁[6]基苯酞(l-NBP，d-NBP，dl-NBP)及阿司匹林，Ticlopidine对大鼠血栓湿重和血小板聚集的影响，结果显示：NBP 3种结构形式均有抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用。其中：l-NBP作用最强，d-NBP作用较弱，dl-NBP介于l-NBP和d-NBP之间。NBP，Asp和Ticlopidine对不同类型的血小板聚集诱导剂的作用强度有区别，表明其可能作用于不同的途径[1]。徐少峰等[2]研究了l-NBP、d-NBP和dl-NBP在小鼠急性肺栓塞实验中的作用。结果显示：l-NBP，dl-NBP均明显增加肺栓塞小鼠的生存率，作用强度为阿司匹林的65%，但d-NBP没有明显作用。另外，徐皓亮等[3]也进行了大鼠体内抗栓试验和体外抑制血小板功能，结果显示：3种NBP旋光异构体中，l-NBP的作用强度最为显著，对其机制初步分析，认为l-NBP有抑制血小板5-HT释放，升高血小板内cAMP水平的作用，其抗血栓机制于其他抗血栓药不同。

抑制神经细胞的凋亡：脑缺血过程中存在神经元凋亡，某些药物可使神经细胞凋亡过程减弱或停止，阻止梗死面积的扩大。董高翔等[4]研究了丁基苯酞对低氧低糖诱导的大鼠皮质神经细胞凋亡的作用，用流式细胞术检测DNA含量及凋亡细胞百分率，DNA琼脂糖凝胶电泳和原位末端标记(TUNEL)检测DNA断裂，透射电镜观察细胞形态学变化。结果表明，丁基苯酞能降低神经细胞凋亡百分率与形态学改变，抑制DNA在核小体间的断裂，从而把维持正常功能的神经元从凋亡中拯救出来。雄杰等[5]研究了丁基苯酞对低氧低糖引起神经细胞内钙升高的作用，结果显示：1-NBP和dl-NBP均能完全抑制有低氧低糖引起的神经细胞Ca2+ 升高。而大量文献的已有研究表明，在脑缺血和低糖低氧过程中，线粒体的结构和功能都受到很大损伤，对钙离子的摄取和储存能力下降。而NBP可能大大增强线粒体对Ga2+的摄取存储能力，从而降低Ca2+ 水平。因而减少由于Ca2+ 升高造成的细胞损伤。

对局部脑缺血引起行为改变的改善作用：刘小光等[6]观察了丁基苯酞对大鼠右侧大脑中动脉阻断(MCAO)后行为和脑梗死面积的影响，结果显示：丁基苯酞口服或者静注均能降低局灶型脑缺血大鼠的梗死面积和改善各种神经症状，疗效优于尼莫地平(10mg/kg，口服)。胡盾等[7]观察了丁基苯酞对局部脑缺血大鼠记忆障碍的影响，结果表明：NBP 10～100mg/kg静滴，可以有效的逆转或改善局部脑缺血引起的大鼠学习记忆障碍。这一作用可能是继发产生的，通过显著增加MCAO侧纹状体的局部血流量，明显减小缺血区的梗死面积以及改善全脑缺血引起的能量代谢耗竭，从而改善中脑动脉分布区域的神经细胞功能，使因MCAO引起的记忆障碍得到改善。

其他作用：丁基苯酞的药理作用十分复杂，它能通过多个环节作用与改善局部循环，缩小梗死面积，减轻脑组织损伤，最终最大程度的恢复神经功能[8～10]。

体内药物分析

家兔体内的药动学：静注显示NBP从家兔体内迅速消除，给药后2小时的血药浓度下降到10分钟浓度的1/10以下，在家兔体内具有较大的表观分布容积，迅速被分布到体内组织中。口服给药，吸收迅速，30分钟可达最大血药浓度，消除迅速，但生物利用度低(<10%)。

大鼠体内药动学过程：高中低3个剂量静注给药后，血药浓度成剂量依赖性，从体内迅速消除，给药后1小时的血药浓度<2分钟时的1/10。AUC与给药剂量呈正线性相关，为一级动力学过程[11，12]。

大鼠体内的分布：脑组织为NBP作用的靶器官，实验结果表明，10～30分钟时，脑组织中的药物浓度与血清中的浓度基本相等，NBP给药后能迅速分布到脑内。而60～90分钟时，NBP在脑组织中的浓度要显著高于在血清中的浓度，说明NBP在脑组织中的清除率小于血液中的清除速率。高中低3种浓度的实验结果显示NBP在脑组织中的浓度呈剂量依赖性，且在脑中各个部位的浓度无显著性差异。

临床应用评价

对短暂性缺血性脑卒中(脑梗死)的治疗：许多研究表明，对脑梗死，丁苯酞软胶囊疗效显著，不良反应少且均为可逆。比脑梗死的常规治疗和其他药物治疗效果均要显著，且明显改善患者的神经功能缺损评分(NIHSS)和日常生活活动能力评分(Barthel)。目前这方面的报道很多，丁苯酞已是治疗脑梗死的首选药物[15～19]。

对短暂性脑缺血发作(TIA)的疗效：TIA是由动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏疾患、血液成分异常和血流动力学变化等多因素导致的临床综合征，可反复发作。李晓玲选择60例短暂性脑缺血发作的患者，随机分成2组进行观察研究[21～25]。两组患者治疗前的一般情况、发作频度及发病至用药时间等具有可比性。疗程20天，治疗组口服丁苯酞软胶囊，对照组服用阿司匹林，两组基础治疗相同。结果显示：治疗组在第1、3、7天的TIA复发率均明显低于对照组，随访9个月，治疗组的复发人数是对照组人数的1/4[26～28]。药物的相互作用与不良反应：据目前的研究报道，丁苯酞软胶囊在与复方丹参注射液，低分子肝素、阿司匹林联合应用时未发生明显的相互作用[29～32]。据目前的文献研究报道，未发现丁苯酞软胶囊有严重的不良反应，偶见转氨酶轻度升高、恶心、腹痛等胃肠道反应，停药后均可恢复正常。

综上所述，以消旋丁基苯酞为主要成分的丁苯酞软胶囊，经过多年的整体动物试验，临床三期试验，证明了其具有重构微循环、增加缺血区灌注、缩小脑梗死面积，保护线粒体等多种功能，在临床治疗缺血性脑病时可以应用于脑卒中、TIA等症状，并且为目前临床治疗缺血性脑卒中的首选药物。

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