注射用紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液在肿瘤患者中的药动学对比研究

作者                              作者单位

刘爽        天津医科大学附属肿瘤医院天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060

构成了生活方式疾病的主体。我国虽然增加了对重大心血管疾病投入的力度，但基础设施及基础研究工作依然薄弱。有限的卫生资源大多用于心血管疾病的中晚期治疗，缺乏有效的早期诊断和防治手段[1-3]。

MMPs的生物合成由其基因转录率决定。MMPs大都以酶原(pro-MMP)形式分泌到细胞外，只有激活蛋白酶原，它们才能作用于心肌细胞外基质。目前认为MMP-3在斑块的不稳定性中起重要作用[4-5]。本研究通过对心肌组织MMP-3的研究，探讨其在MI后心室重构中的作用，为临床防治心室重构提供理论依据。紫杉醇是从红豆杉或者紫杉的树皮中提出的一种化合物，是最近发掘的一种抗癌新药。红豆杉毒性很大，未经脱毒长期大量食用后可能会产生抑止骨髓造血功能、白细胞下降等严重不良反应。紫杉醇的作用机理是抑制细胞分裂，通过抑制微管系统而抗肿瘤，紫杉醇临床上抗肿瘤作用广泛，主要有卵巢癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等[1]。脂质体，新型的一种药物载体，脂质体优点有：药物的溶解性得到改善;药物的半衰期延长;药物的靶向性增强;药物的不良反应降低;提高机体的耐受性[2-3]。选取2009年11月～2010年11月收治的20例肿瘤患者，分成两组，脂质体组滴注注射用紫杉醇脂质175 mg/ml，注射液组滴注紫杉醇注射液，抽取患者血样，采用交叉设计的方法，进行分析高效液相色谱—质谱串联测定血药浓度，比较两组的药动学参数。紫杉醇脂质体具有较好的药动学，改善药物的性质增强了药效，给临床用药提供合理的依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取本院2009年11月～2010年11月收治的20例肿瘤患者，男8例，女12例，年龄37～70岁，平均(51.2±1.5)岁。5例胃癌，5例肺癌，4例乳腺癌，3例卵巢癌，2例鼻咽癌，1例胸腰椎腺癌。肿瘤患者经细胞学或病理学明确诊断。

1.2 试验药品：注射用紫杉醇脂质体(商品名：力扑素)，生产厂家：南京思科药业有限公司，生产批号：071004;紫杉醇注射液，生产厂家：山东鲁抗辰欣药业有限公司，批准文号：国药准字H20057404;标准对照品阿奇霉素(纯度99.9%)，中国药品生物制品检定所，批号，130352-200304;甲醇色谱纯;叔丁基甲醚色谱纯;甲酸色谱纯;其余试剂分析纯。

1.3 仪器：安捷伦高效液相色谱质谱仪，型号：Agilent 1200系列，自动进样器Agilent G1313A，在线脱气机Agilent G1322A，质谱检测仪G1946D，色谱工作站LC/MSD chemstation，电子天平AB135-S系列，赛多利斯产品，低温离心机Allegra 21R型号，贝克曼产品。

1.4 试验方法：肿瘤患者随机分为脂质体组10例和注射液组10例，脂质体组静脉滴注剂量为175 mg/ml的紫杉醇脂质体，恒速3 h;注射液组静脉滴注紫杉醇注射液，恒速3 h。取血时间点分别为给药前、静脉滴注中1.5 h、静脉滴注中3 h、静脉滴注结束后0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、36 h、48 h、72 h，收集静脉血约2 ml在肝素抗凝管内，用离心机1 500 r/min离心10 min收集血浆，-70℃保存。滴注防止过敏反应的发生，准备地塞米松，西咪替丁和盐酸异丙嗪。

1.5 统计学方法：采用SPSS 17.0统计学软件对结果进行统计学分析处理，计量资料以均数±标准差( x ± s )表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 色谱条件和质谱条件：色谱柱：Agilent XDB - C18色谱柱(2.1 mm×150 mm×3.5 μm)，(SN 002852)，(USA)，流动相(甲醇:水= 85:15)，流速(0.2 ml/min)，进样量(8 μl)，柱温(20℃)，喷射电压(5 500 V)，离子源温度(450℃)，源内氮气压力(206.9 kPa和275.8 kPa)。

2.2 注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液滴注后平均血药浓度—时间曲线见图1。

2.3 两种剂型紫杉醇的平均药动学参数：见表1。紫杉醇脂质体的药动学参数优于紫杉醇注射液，两组差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

紫杉醇是最近发掘的一种抗癌新药，作用机理是抑制细胞分裂，通过抑制微管系统而抗肿瘤。脂质体，具类细胞结构的双分子层生物膜，是新型的一种药物载体，其优点主要为：改善药物的溶解性，提高肿瘤细胞摄取药物量;包裹药物减轻毒性，延长药物的半衰期，增加药效;药物的靶向性增强，有效药物充分被肿瘤细胞摄取;药物的不良反应降低，提高机体的耐受性，进而提高疗效[4]。同时，紫杉醇脂质体是卵磷脂包裹紫杉醇，避免紫杉醇直接作用引起过敏反应，降低其不良反应，增加安全性[5-6]。对注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液的肿瘤患者药动学参数比较分析，紫杉醇脂质体具有良好的组织亲和性，持续的缓释性，准确的靶向性，稳定的安全性。综上所述，注射用紫杉醇脂质体比紫杉醇注射液在抗肿瘤方面具有更积极的意义，给临床用药提供合理的参考依据。

4 参考文献

[1] 周 蔚,周彩存,孟淑燕,等.靶向肺癌的紫杉醇长循环脂质体抑瘤作用研究[J].肿瘤,2011,31(3):203.

[2] 程 光,陈文忠,程昕伟,等.脂质体技术在抗肿瘤药物开发中的应用[J].上海医药,2010,31(11):489.

[3] 戚 麟,高天慧,刘明月,等.紫杉醇脂质体与普通紫杉醇治疗胃癌疗效比较[J].山东医药,2011,51(16):66.

[4] 刘 澈.紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗卵巢癌的疗效分析[J].中国当代医药,2011,18(17):147.

[5] 张长武,郑向东,潘桂霞,等.周剂量紫杉醇、顺铂联合氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌的临床观察[J].安徽医学,2009,30(2):179.

[6] 伍小平,庄英帜,姜 浩,等.周剂量紫杉醇联合奥沙利铂二线治疗晚期胃癌23例[J].世界华人消化杂志,2008,16(35):3977.