新型抗血小板药物研究进展

　　据统计，全球每年约有2600万人死于各类血栓性疾病，我国心肌梗死和脑卒中的年发病率分别为109/10万及120/10万，仅缺血性脑血管病患者就有700多万。动脉、静脉栓塞引发的血栓病发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为威胁人类健康和生命的重要疾病。抗血栓药物治疗的目的在于预防高危患者的病理性血栓形成，防止已形成血栓的患者血凝块发展或发生栓塞。目前新研发的抗血栓药物主要针对预防与治疗动脉及静脉血栓，以克服现有抗血栓药物的某些不足之处。本文主要概述研发新型抗血栓药物的必要性，以及新上市与目前正在进行II期或I}期临床试验的抗血小板药物的研发进展。
　　1研发新型抗血栓药物的必要性
　　作为抗血小板凝集药物，阿司匹林与唆吩并毗A类药物已被证实对血小板环加氧酶及腺昔二磷酸受体(adenosinediphosphatereceptor,ADP)有作用。阿司匹林通过不可逆地乙酞化环加氧酶I而抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集作用，并使机体内血栓烷Az的合成减少>98%}z}。尽管阿司匹林疗效确切且价格低廉，但患者服用后仍有突发心血管事件，部分患者服用后不能完全抑制血小板的聚集，或者机体内仍生成血栓烷Az，常规治疗剂量的阿司匹林对这部分患者无效，因此心血管事件复发率更高.血栓烷Az通过与血小板血栓烷Az受体相结合诱导血小板大量聚集，此外，血栓烷AZ受体还可与前列腺素类化合物如前列腺素F2。结合，加速血小板的聚集从而导致血管挛缩，因此，血栓烷Az受体拮抗剂在一定程度上可以克服阿司匹林抗栓治疗中的不足之处。
　　对于那些服用阿司匹林后体内不能合成前列腺素及不能抑制血栓烷Az合成的患者，应用血栓烷Az受体拮抗剂较阿司匹林更为有效.目前临床上应用的噬吩并毗陡类药物有嚷氯毗陡(Ticlopidine)和氯毗格雷(Clopidogrel。氯毗格雷由于其更低的血液学毒性及每日仅服用1次，临床上已逐渐取代嚷氯毗陡。在常规剂量下，该类药物通过不完全地抑制ADP诱导的血小板聚集发挥作用。
　　氯毗格雷对血小板的抑制作用具有个体差异，且对部分患者无效〔6一7〕。由于机体对噬吩并毗陡类药物的代谢作用，此类药物在机体内的起效时间较慢。
　　因此，对于经皮冠状动脉介人疗法(percutaneouscoronaryintervention,PCI)术后需要快速抑制血小板聚集作用的患者来说，这是一个缺陷。尽管增加氯毗格雷的负荷量可加快抑制血小板的作用，但最大抑制作用仍会滞后数小时。除了起效时间慢，由于氯毗格雷的活性代谢产物不可逆地抑制其靶受体，停药后作用消除时间至少在Sd以上，因此，服用氯毗格雷的病人若接受外科手术，如不及时停药，可增加出血倾向。
　　使用阿司匹林的部分患者引发心血管事件的高复发率;氯毗格雷对血小板的抑制作用的个体差异，这些抗血小板药物的应用限制都促进了对新型抗血栓药物的研发，尽管目前开发可取代阿司匹林及血栓烷A:介导的血小板抑制通路药物的进展不大，但针对选择性拮抗ADP受体及选择性拮抗血小板表面主要凝血酶受体的蛋白酶激活受体1(prctca}e-activatedreceptor1,PAR-I)的药物研发，仍取得很大的进展。新型的嘿吟能受体(pt}rinergicreceptor,P}Y,z)拮抗剂有望取代氯毗格雷，该类药物对于抑制ADP诱导的血小板聚集作用更具可预测性，从而克服氯毗格雷对一些患者的抗药性，并且该类药物起效快，停药后药效可很快消除，对于需接受PCI治疗的患者更为有利。但对于长期抗栓治疗的患者，新型的P2Yiz受体拮抗剂是否具有优势尚不能肯定，并且其安全性也成为令人关注的问题。此外，PAR-1拮抗剂已开始进行临床试验，一些初期的研究成果令人鼓舞，研究结果表明PAR-1拮抗剂在动脉粥样化所致血栓形成中有一定作用。
　　2新型抗血小板药物
　　新一代的抗血小板药物主要针对血栓烷Az、血小板表面的ADP,凝血酶受体等进行研发，见图Io大多数新型的ADP受体拮抗剂针对P2戈z，凝血酶受体拮抗剂则针对PAR-1。
　　2.1血检烷A:受体拮杭剂S18886是一类口服给药的选择性抑制血小板上血栓烷Az药物，给药1一2h后可达峰浓度，半衰期为6一10ho518886以剂量依赖方式抑制血栓烷A:诱导的血小板凝集作用，当给药剂量>10n扩耐时可达最大的抑制效应，518886剂量为1O一30ml可达有效药物浓度廷。13elhassen等报告，20例稳定型冠心病患者均予阿司匹林100mg/d,其中治疗组12例患者给予SI8886,10mg/d;对照组8例给予安慰剂，结果治疗组可明显改善血流介导的扩张反应(P<0.01)，并且对于乙酞胆碱引起的血管扩张，治疗组可显著增加前臂血流量(P<0.05)。目前，518886正在进行有关卒中二级预防的大型n期临床试研究。
　　2ADP受体拮杭剂新一代的ADP受体拮抗剂验.有普拉格雷(曝吩并毗陡类药物)、坎格雷洛与AZD6I40，后两者均为P2Y,2的可逆竟争抑制剂，坎格雷洛为注射制剂，AZD6140为口服制剂。
　　2.2.1普拉格雷(Prasugrel):普拉格雷由美国礼来大药厂与日本第一制药三共公司共同研发，经FDA批准于2009年7月10日在美国上市[lz}。类似于嚷氯毗A与氯毗格雷，普拉格雷也是一类前体药物，需经肝脏的生物转化方能发挥抗血小板的药理作用。
　　普拉格雷口服后在胃肠道内可快速吸收，生物个体差异小，吸收后被醋水解为无活性的代谢物，再在肝脏内经细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)酶系(主要为CYP3A与CYP2B6)转化为活性代谢物。随后有学者针对普拉格雷的活性代谢物研发了新药，命名为R-1387270氯毗格雷口服吸收后经醋解为无活性的代谢物，再在肝脏中转化为活性形式，药理作用会降低;而普拉格雷经肝脏转化后具有更强的药理作用。但有研究发现，普拉格雷较氯毗格雷更易致出血。普拉格雷降低ADP诱导的血小板凝集作用强于氯毗格雷，起效时间快于氯毗格雷，两药均不可逆地抑制靶受体，因此普拉格雷停药后药效消除会有滞后。使用普拉格雷的患者，75%以上血小板功能在停药后7d恢复至极限值，而使用氯毗格雷的患者为5d.
　　2.2.2坎格雷洛(Cangrelor):坎格雷洛结构类似三磷酸腺昔(ATP)，在机体内可逆性抑制}Ylz受体。与氯毗格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要肝脏生物转化为活性代谢产物，因此起效快，药效强度与静脉注射剂量呈正比，半衰期为3一Smin,停止给药后血小板功能可在60min内恢复.但最近的一项班期临床研究结果表明，PCI术前30min给予坎格雷洛持续滴注2h，疗效并不优于PCI术前30min口服600mg氯毗格雷;且48h内发生心肌梗死及因缺血而导致的死亡率，两组比较差异无统计学意义(P>0.O5)。
　　2.2.3替卡格雷(Ticagrelor,AZD6140):替卡格雷是首个可供口服的lz抑制剂，作用与坎格雷洛类似，可直接竞争抑制P2Y，无需经肝脏代谢为活性代谢物，因此可快速发挥可逆性抑制ADP诱导的血小板凝集作用。一项研究表明，200例动脉粥样硬化患者，替卡格雷各剂量组服药后第1天即起效，均可完全抑制ADP诱导的血小板凝集作用，口服2一4h后血小板凝集抑制作用达峰值;而氯毗格雷对血小板凝集抑制作用不到替卡格雷的20%。高剂量组抑制血小板凝集作用为90%一95%，低剂量组的抑制作用为60%。此外，患者对替卡格雷耐受性良好。替卡格雷为ATP类似物，在体内代谢为腺昔，对于一些反应性气道功能障碍的患者，腺昔可致呼吸困难。此外，腺昔还可导致心动过缓。有研究表明替卡格雷虽然增加患者呼吸困难和心动过缓发生率，但大多数发作持续时间小于1周。
　　2.3PAR-1拮杭剂PAR-1属于G蛋白偶联受体家族，可被裂解后的蛋白酶激活。人类血小板表达PAR-1与PARE，两者均可被凝血酶激活而诱导血小板分泌与凝集，但凝血酶对PAR-1的亲和力比PARE.高40倍。PAR-1尚存在于内皮细胞、平滑肌、成纤维细胞及心肌细胞，这类细胞中PAR-1经凝血酶介导而激活后，诱导炎症反应及引发细胞增生。因此，PAR-1拮抗剂不仅可降低动脉血栓的形成，还可调节包括瓣膜术后的再狭窄等其他凝血酶介导的途径。目前至少有两种口服有效的PAR-1拮抗剂，如SCH-530348,E5555正在进行II期临床研究。
　　2.4Vorapaxar,SCH-530348Vorapaxar为结构类似喜巴辛的人工合成物，是一类PAR-1高效特异抑制剂，具有良好的生物利用度，剂量依赖性地抑制血小板凝集作用，主要通过抑制凝血酶介导或凝血酶受体激动肤(thrombinreceptoragonisticpeptide，TRAP)介导的血小板凝集作用，不影响其他激动剂对血小板产生的凝集作用。Vorapaxar体内半衰期长，抑制TRAP介导的血小板凝集作用可长达4周。在I期临床试验中，Vorapaxar不影响健康受试者的出血时间。II期临床试验研究结果表明，Vorapaxar具有良好的耐受性且不增加心肌梗死溶栓治疗中联合使用阿司匹林与氯毗格雷时的出血事件发生率.
　　3结语
　　阿司匹林与氯毗格雷尽管已在预防与治疗动脉血栓中发挥重要作用，临床常常采用联合用药方案，但突发的血栓事件仍是困扰临床的一大问题，这就促进了新型抗血小板药物的研发。不同于氯毗格雷的个体差异，普拉格雷为新一代的唾吩并毗陡类药物，具有抑制ADP介导的血小板凝集作用。对P21受体具有直接抑制的药物，不仅克服了唾吩并毗陡类药物起效与消除时间长，而且比ADP受体阻断剂具有更强的药理活性。阿司匹林与氯毗格雷联合应用可增加重度出血的发生率，在此基础上联用强效的抑制剂可加重出血的风险，该类药物的安全性尚待认证〔291opAR-1拮抗剂为一类新型的抗血小板药物，它不同于其他抗血小板药物，不会延长出血时间。n期临床试验结果令人振奋，后继的临床试验将评价当它们与目前主流的抗血小板药物联用后的有效性及安全性。
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