关于ONTARGET研究

         在今年三月底召开的第57届ACC（美国心血管学年会）会议上，公布了ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial )研究。因为该研究的规模大，时间长，受到医学界的广泛关注，并引起学术界的讨论。为帮助大家了解这一临床试验，现将这一研究的背景、研究方案和结果作一介绍。

    众所周知，心血管疾病是世界范围内死亡与致残的主要原因之一。每年全球有近1700万心血管原因引起的死亡，尤其是心脏事件与中风。心血管疾病目前是发达国家的首要死亡原因，预计在2010年将也成为发展中国家的首要死亡原因。全球心血管死亡在2020年预计将达到2500万人。因此，对于数以千万计的全球心血管疾病患者，尤其是心血管疾病高危患者，如何通过有效的干预手段，降低心血管疾病发病率与死亡率，已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。   

    ONTARGET研究背景

    早在1999年，以加拿大McMaster大学Salim Yusuf教授为首的国际心血管病专家就开始设计一个使用替米沙坦长期治疗以保护具有心血管高危因素患者的大型临床研究，这就是对比替米沙坦和雷米普利长期治疗对心血管终点事件影响的ONTARGET研究，和其平行姊妹研究——替米沙坦与安慰剂对照的TRANSCEND（Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease）研究。

    ONTARGET研究基于2000年发表于《新英格兰医学杂志》的HOPE研究的阳性结果。HOPE研究第一次证实了ACEI雷米普利对心血管高危患者的心血管保护作用，HOPE研究中，雷米普利使心肌梗死、卒中和心血管死亡的主要复合终点降低了22%。与安慰剂治疗患者相比，雷米普利治疗患者的心血管死亡率降低26%。雷米普利还使心肌梗死发生率减少20%、卒中发生率减少32%。雷米普利也因此被认为是心血管保护的金标准。而ONTARGET研究的设计者在参照HOPE研究设计与结果的同时，希望回答以下两个基本问题：

    1. 替米沙坦是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管发病率和死亡率的效果？

    2. 两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益？

    同时，因ACEI类药物在15%到25%的患者中耐受性不良，ONTARGET入组的是ACEI耐受的患者，而对于ACEI不耐受的患者，平行TRANSCEND试验将比较在标准治疗时，替米沙坦和安慰剂对预防心血管发病率和死亡率的效果。

    ONTARGET研究方案与设计

    ONTARGET研究的设计原理是基于阻断RAS系统能够在降低血压的同时发挥心、脑、肾的脏器保护作用。这是一项迄今为止全球规模最大、历时最长的心血管系统保护研究。历经6年时间、ONTARGET研究和TRANSCEND在全球共招募了3万1千多名受试者参加。全球观察的“患者治疗年”超过15万，远远超过以往ARB类药物所完成的临床研究，ONTARGET研究入选的患者为最为广泛的伴有冠心病、脑卒中、短暂性脑缺血发作、合并靶器官损伤的糖尿病病史的高危心血管疾病患者。

    ONTARGET为大型随机临床对照试验；研究人群是以心血管系统疾病高危人群为研究对象，共有 25,620病人纳入该研究。病人中有27%的女性，85%伴有心血管疾病，69%伴有高血压，38%伴有糖尿病（见表1）。这些病人随机分入三组：雷米普利组，替米沙坦组，雷米普利加替米沙坦组。参加试验的有40个国家的733个试验中心，覆盖全球有人居住的所有洲，亚洲人群占15%，中国占9%。试验的组织由加拿大McMaster大学（美国安大略省，汉密尔顿）的公共卫生学院/CCC负责，另有两个区域组织中心（牛津及奥克兰）。

     表1  人群主要基线特征雷米普利组替米沙坦组两药联合组例数857685428502年龄（岁）66.466.466.5女性（%）27.226.326.5冠心病（%）74.474.574.7脑卒中/TIA（%）21.020.620.9糖尿病（%）36.738.037.9血压（mm Hg）141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀类药物(%)61.062.061.8抗血小板药物(%)80.581.181.1β-受体阻滞剂(%)56.556.957.4药物选择

    ONTARGET研究分别选择一种ACEI和ARB。ACEI类药物是经HOPE研究证实对心血管高危患者具有保护作用的雷米普利，ARB类药物选择了替米沙坦。替米沙坦在ARB类药物中有较为突出的药理学特性，如它是的半衰期最长的ARB，也是与血管紧张素AT1受体的解离速度最慢的ARB，其80mg单剂量的效果可维持24小时以上。同时替米沙坦亲脂性很强，具有较高的组织穿透性，在ARB中具有最大的表观分布容积。替米沙坦几乎不经肾脏排泄，肾脏损害患者无须调整剂量。

    研究方案

    在筛查时，对符合入选标准的病人中对ACEI不能耐受如咳嗽者，被纳入TRANSCEND试验组，其它病人被纳入ONTARGET试验。ONTARGET试验中患者被随机分入三个不同的药物治疗组，分别逐步递增剂量。替米沙坦治疗组递增至每日80 mg， 雷米普利治疗组递增至每日10 mg，联合治疗组为每日替米沙坦80 mg加上雷米普利10 mg（单一治疗组接受相应的安慰剂）。在TRANSCEND试验中，检测替米沙坦80 mg／日与安慰剂。两项试验的随访期均为5.5年（见图1）。

    纳入标准

    ONTARGET试验的纳入标准与HOPE完全相同。 入选患者需签署知情同意书，男性和女性患者均可入选，其年龄为55岁及以上，具有发生心血管事件的高度风险，并且伴有下列病史：冠状动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、脑血管事件、伴终末靶器官损害的糖尿病。   除上述标准外，TRANSCEND患者还必须不耐受ACE抑制剂治疗。

    研究终点

     根据研究预设的终点，观察在单用替米沙坦或雷米普利，或两者联合使用时，长期治疗是否可以达到以下目标：

     主要终点：包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、致命性卒中、因充血性心衰而住院。

     次要终点：包括诊断为充血性心衰、心血管血运重建术、新发糖尿病、认知能力下降／痴呆、新发房颤、肾病。

    子研究

     ONTARGET试验计划还包括7项子研究，这些子研究将评价：

    1.调整24小时血压值后，替米沙坦和雷米普利对终点的效果；

    2.替米沙坦和雷米普利对左室肥厚的作用；

    3替米沙坦和雷米普利对勃起功能障碍的作用；

    4替米沙坦和雷米普利治疗对医疗卫生资源利用的影响，必须住院的临床事件所需治疗的直接医疗费用，以及患者利益；

    5血液标本识别的潜在医疗危险因素，包括遗传因素；

    6.TRANSCEND研究中，替米沙坦对动脉僵硬的影响；

    7 TRANSCEND研究中，替米沙坦治疗对无糖尿病患者葡萄糖代谢的影响。

    ONTARGET研究在中国

      在中国共有33家医院，1600多名受试者参加了ONTARGET研究。这是历年来，中国参加心血管领域国际多中心临床入组患者数最多的研究之一。担任ONTARGTE研究中国国家协调员的是北京阜外心血管病医院、北京高血压联盟研究所的刘力生教授。

     ONTARGET研究结果

     2008年3月31日–在第57届ACC（美国心血管学年会）首次公布了ONTARGET研究结果：证实新型血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)替米沙坦对于广泛的心血管高危患者与当前金标准药物雷米普利（ACEI）具有相当的降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和充血性心衰作用（见图2），并且耐受性更好。替米沙坦治疗患者的上述心血管事件发生率为16.7%，而雷米普利治疗患者为16.5%，相对危险（即替米沙坦组相比雷米普利组的事件发生可能性）是1.01，95%可信区间(CI)为0.94-1.09。同时，替米沙坦相比血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利具有更好的耐受性，体现在ACEI典型的不良反应方面。尽管研究在导入期已经排除了ACEI不耐受患者，但是雷米普利治疗组仍有360例患者因为发生咳嗽而停止治疗，而替米沙坦组仅为93例。雷米普利组有25例因血管神经性水肿停止治疗，而替米沙坦组仅为10例。ONTARGET还研究了替米沙坦联合雷米普利治疗的价值，目前公布的结果提示，对于这一总体人群而言，联合使用替米沙坦和雷米普利并无额外的保护益处，同时，临床不良事件却有所增加（见表2）。表2  研究用药的中断和永久中断的选择性原因        [例(%)]变量雷米普利

     ARB与ACEI的比较

     ONTARGET研究被《新英格兰杂志》称为“非劣效临床研究”的典范，应当说，它向临床医生提供了大量第一手数据以支持对心血管高危患者进行循证治疗，对当前心血管疾病管理提供了重要参考与依据。基于ONTARGET研究的结果，证明替米沙坦为经大型临床研究证实对心血管高危人群具有心血管保护益处的血管紧张素II受体拮抗剂。而在此之前，对这一治疗人群而言，仅有ACEI雷米普利证实具有这些保护作用。ONTARGET研究数据还显示，替米沙坦治疗的依从性更高。因为临床实践中，除疗效外，耐受性和依从性也是有效预防严重心血管事件的长期治疗方案的重要考虑因素。因而，替米沙坦可作为一个针对高危患者的有效且耐受性更佳药物，它可以替代雷米普利，用于包括ACEI耐受和对ACEI不良反应不耐受的广泛心血管高危患者。在中国及亚洲人群中，考虑到ACEI不耐受的患者比例较西方人群更高，这一新的治疗选择将具有更现实的临床价值。

    ONTARGET研究及之前的研究中所发现的替米沙坦的益处可能归因于其特定的药物学特性和作用机制，包括长半衰期、大分布容积、高脂溶性以及对AT1受体的强力阻断作用。在之前的一系列临床研究中，替米沙坦对靶器官保护及对心血管疾病的中间标记物(LVH、微量白蛋白尿、蛋白尿和明显的高血压)的效果已经得到验证，现在，ONTARGET研究提供了替米沙坦特性转化为相关临床终点的证据。

    以大型临床研究为循证依据，综合考虑治疗获益与潜在不良事件风险，对于心血管高危患者而言，以替米沙坦为基础的治疗应该作为优先考虑方案之一。

    双重RAS阻断的思考

    ONTARGET研究中两药联合使用并非带来更多临床获益，甚至增加了不良事件。这是与研究者最初的假设不符的，Salim Yusuf在《新英格兰杂志》发表的文章中甚至使用了“surprisingly”的字眼。究其原因，研究者自己的解释是：一、ONTARGET入组的病人之前使用其他药物的“成功”治疗降低了足量、双重RAS阻断的临床价值；二、两药联用可能一些有害作用抵消了两者联用的获益。

    总之，从ONTARGET研究中，我们得到有意义的信息和答案，但对其结果的分析和讨论仍将继续。我们也期待晚些时候其它子研究的结果，以期为临床提供更多的循证医学证据。

【参考文献】

［1］ Yusuf S., Am J Cardiol 2002;98 (suppl):18A–26A

［2］ Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G

［3］ Zimmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201–8

［4］ The HOPE Study Investigators, NEJM 2000;342:145–153

［5］ Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426)

［6］ Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727–734

［7］ Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events, NEJM online published on Mar.31, 2008, and in the print version of the Journal on Apr.10, 2008;