缬沙坦逆转原发性高血压患者左心室肥厚的相关因素

【摘要】  目的 探讨血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1)拮抗剂缬沙坦在治疗原发性高血压过程中对血清转化生长因子β1 (TGFβ1)、基质金属蛋白酶1(MMP1)及其抑制剂(TIMP1)水平的影响及其与逆转左心室肥厚（LVH）的关系。方法 选择合并LVH的原发性高血压患者58例，给予缬沙坦治疗8个月，于治疗前后分别检测血中 TGFβ1、 MMP1、 TIMP1水平及左心室重量指数(LVMI)，进行对比分析。结果 缬沙坦治疗后患者LVMI、血中TGFβ1水平较治疗前显著降低（均为P<0.01）；MMP1水平显著升高（P<0.05）；TIMP1水平有下降趋势，但与治疗前对比差异无统计学意义（P>0.05）。TGFβ1与MMP1呈显著负相关(γ=－0.5571, P<0.01)。结论 缬沙坦逆转原发性高血压患者左心室肥厚的作用可能与其降低TGFβ1、升高MMP1水平有关；TGFβ1可能通过抑制MMP1的表达来促进LVH的形成。

【关键词】  洛沙坦； 高血压； 肥大，左心室

    Investigation of relating factors in left ventricular hypertrophy reversion by valsartan in patients with essential hypertension  ZHANG Lina1, MAO Yanhua2, SHI Doufei2, YAN Xiaohong2. 1.Department of Geriatrics, Centre Hospital of Aviation, Beijing 100020; 2. Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou 256603, China

    Abstract: Objective  To investigate the influence of valsartan （angiotension Ⅱ type I receptor antagonist） on the levels of serum transforming growth factorbeta1(TGFβ1), matrix metalloproteinase1(MMP1), tissue inhibitors of metalloproteinase1 (TIMP1) in patients with essential hypertension (EH) and on reversing left ventricular hypertrophy (LVH).   Methods  The 58 patients with EH and LVH identified by Dopple echocardiography were treated with valsartan. Before and after treatment for  6  months, left ventricle mass index (LVMI) and serum levels of TGFβ1, MMP1, TIMP1  were obtained and analyzed respectively. Serum levels of TGFβ1 and MMP1 and TIMP1 were measured by sandwich assayenzyme linked immunosorbent assay(ELISA) and indirectELISA respectively.    Results  LVMI value of patients was significantly decreased after treatment with valsartan (P<0.01) , serum level of TGFβ1 was significantly decreased and level of  MMP1 was significantly increased correspondingly（P<0.01 and P<0.05 respectively）. Level of TGFβ1 was negatively correlated with level of MMP1(γ=－0.5571, P<0.01).  Conclusions  TGFβ1 may inhibit the expression of MMP1 and cause LVH in patients with EH and valsartan reverses LVH possibly by decreasing the expression of TGFβ1 and increasing the level of MMP1.

    Key words: Valsartan；Hypertension; Hypertrophy,left ventricular

    近年研究表明，心肌细胞外基质(ECM)的胶原代谢平衡的失调在原发性高血压患者左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）形成过程中起重要作用[1]。另有研究证明基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase1，MMP1)在心肌胶原代谢过程中担任重要的角色，并且其合成又受转化生长因子β1(transforming growth factorbeta1，TGFβ1)的调节。血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)1型受体(angiotension Ⅱ type 1 receptor antagonist,AT1)拮抗剂作为一种新的抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的药物，其降压和逆转LVH的作用在临床上已经得到了广泛的认可。此类药物逆转LVH的机理之一就是其改善了ECM的胶原代谢，但其具体机制有待于进一步研究。2004年3月至2006年2月，我们用缬沙坦对58例原发性高血压LVH患者进行干预治疗，观察其对患者左心室重量指数(LVMI)及血中TGFβ1、MMP1、基质金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitors of metalloproteinase1，TIMP1)水平的影响，旨在为血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂逆转原发性高血压左心室肥厚提供新的理论依据。

    1  对象和方法

    1.1  研究对象

    　　选择原发性高血压患者68例，均符合1999年WHO/ISH高血压治疗指南的诊断标准，并经超声心动仪检查被确诊为合并LVH；均排除继发性高血压、心脏收缩功能不全、糖尿病、骨纤维化等器质性疾病。均未经抗高血压治疗或停用抗高血压药物至少5个半衰期以上，均无口服螺内酯病史。入选患者均知情同意。

    1.2  方法

    1.2.1  给药方法  所有患者给予缬沙坦(Valsartan，商品名代文，瑞士诺华公司，批号：031008)80 mg/d口服，治疗4周后如果舒张压>90 mm Hg(1mm Hg＝0.133 kPa)，药物剂量增加至160 mg/d，8周后如舒张压仍>90 mm Hg，则将其从样本中剔除。经以上筛选，58例患者进入本研究，其中男37例，女21例，年龄41～79(57.5±8.3)岁。再维持原治疗4个月。

    1.2.2  实验标本的采集及处理  所有入选者均于治疗前及治疗6个月后抽取清晨空腹静脉血。标本分离血清后置-20℃低温冰箱保存待检。TGFβ1的测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附方法(ELISA)，试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供；MMP1、TIMP1水平的测定采用ELISA法，试剂盒由北京中山生物技术公司、福建迈新生物技术公司提供。操作步骤严格按照说明书进行。

    1.2.3  超声心动图检测  应用美国HP5500型彩色多普勒超声心动仪（探头频率为2.5 MHz），按照美国超声协会标准采用双盲法测量舒张期室间隔厚度(IVST)、舒张期左心室后壁厚度(PWT)、舒张末期左心室内径(LVDd)。根据Devereux校正公式[2]，计算左心室重量指数(LVMI)。男LVMI>125 g/m2，女>120 g/m2确诊为LVH[3]。

    1.3  统计学处理

    计量资料均以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用ｔ检验，各变量间的相关性采用直线相关分析。所有数据分析均在计算机上用SPSS 11.5软件包进行。P<0.05认为差异有统计学意义。

    2  结 果

    2.1  治疗前后各项指标对比

    缬沙坦治疗后患者SBP及DBP较前明显降低，差异有统计学意义(均为P<0.05)；治疗后LVMI显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)；血清TGFβ1水平明显降低，MMP1明显增高，差异有统计学意义(P<0.01, P<0.05)，TIMP1水平有下降趋势，但与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。表1  缬沙坦治疗前后各项指标的变化

    2.2  相关性分析

    WLVMI与TGFβ1呈明显正相关(γ=0.5827，P<0.05)；与MMP1呈明显负相关(γ=－0.6239, P<0.01) ；与TIMP1无相关性。TGFβ1与MMP1呈明显负相关(γ=－0.5571, P<0.01)；与TIMP1无相关性。

    3  讨 论

    胶原是细胞外基质的重要成分，是原发性高血压合并左心室肥厚的主要物质基础。存在于心肌的胶原主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原，其中I型占80%，Ⅲ型占12%。有研究表明，原发性高血压左心室肥厚患者心肌间质中Ⅰ、Ⅲ型胶原分子的合成明显增加[4]。高血压患者Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增多，降解减少，细胞外基质产生积聚，最终导致左室肥厚及纤维化。MMP1是一种间质胶原酶，主要降解Ⅰ、Ⅲ型胶原，是维持心肌胶原代谢平衡的重要因素[5]。TIMP1是MMP1的特异组织抑制剂，可从两个方面抑制MMP1的激活[5]，从而减少Ⅰ、Ⅲ型胶原的降解。近来研究发现，心肌细胞和心肌成纤维细胞均有TGFβ1的表达，TGFβ1是胶原合成和沉积的强有力的始动因子[6]，在调节细胞外基质方面有重要意义。

    肾素血管紧张素醛固酮系统活性过高是导致原发性高血压及左心室肥厚的重要因素，该系统的作用主要通过AngⅡ与AT1受体结合来实现。AngⅡ一方面通过促进动脉血管平滑肌收缩升高外周血管阻力，通过产生醛固酮而使血容量增加，导致高血压的产生；另一方面还可促使心脏成纤维细胞增生，不同程度地刺激胶原合成增加、减少胶原降解，使胶原及细胞外基质沉积增加[7]。另外AngⅡ还可上调TGFβ1的基因表达，刺激TGFβ1由无活性状态转化为活性状态[8]。有研究表明，AngⅡ能上调I、Ⅲ型胶原及I型前胶原羧基端肽(PIP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢP)mRNA的表达，并能降低MMP1的活性，升高TIMP1的浓度[9]。

    缬沙坦能选择性与AT1受体亲和，阻止AngⅡ与AT1受体的结和，从而在受体水平阻断AngⅡ的AT1受体效应。本研究用缬沙坦进行干预治疗，发现治疗后患者血压、LVMI较治疗前明显降低，表明此药物有较好的降压及逆转左心室肥厚的作用。本研究显示，缬沙坦治疗后患者LVMI下降的同时，血清TGFβ1水平明显降低，并且LVMI与TGFβ1呈显著正相关，此结果提示缬沙坦逆转左心室肥厚的作用可能与其降低TGFβ1水平有关。缬沙坦治疗阻断了AngⅡ的AT1受体效应，降低了TGFβ1的基因表达，阻碍了TGFβ1由无活性状态向活性状态的转化，从而使ECM胶原合成和沉积减少，使左心室肥厚减轻。Pinto等[10]的研究也表明，ARB能降低高血压大鼠心肌TGFβ1 mRNA的表达，抑制心肌胶原合成。本研究还显示，缬沙坦治疗后血清MMP1水平明显增高，LVMI与MMP1呈显著负相关，提示缬沙坦对LVH的逆转作用可能与MMP1水平的升高有关。MMP1作为一种间质胶原酶，其水平升高可加快Ⅰ、Ⅲ型胶原在心肌间质中的降解，减少细胞外基质积聚，从而减轻LVH。

    直线相关分析还显示，TGFβ1与MMP1呈显著负相关，提示TGFβ1可能通过抑制MMP1基因表达促进左心室肥厚的形成。Seeland等[11]对TGFβ1转基因大鼠的心肌纤维化的研究也表明TGFβ1抑制了MMP1 mRNA表达，导致心肌纤维化。这与我们的研究相似。

    本研究显示治疗后血清TIMP1水平有下降趋势，但与治疗前相比差异无统计学意义，且TIMP1与TGFβ1无相关性。提示TIMP1虽然是MMP1的特异组织抑制剂，能抑制MMP1的激活，但缬沙坦治疗对其血清浓度影响不大，表明其逆转左心室肥厚的作用与TIMP1无明显关系，并且TGFβ1对TIMP1的表达无明显调节作用。

    缬沙坦与AT1受体结合，阻断了Ang Ⅱ的AT1受体效应，使血管扩张，血压降低；同时也降低了TGFβ1的表达，使MMP1水平明显升高，导致心肌细胞外基质中Ⅰ、Ⅲ型胶原降解增多，从而减轻或逆转左心室肥厚。

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