优化降压治疗益处的循证医学新证据

        现代医学模式的特征是根据大规模前瞻性多中心随机安慰剂对照临床试验的证据制定临床诊治指南。临床指南指导临床实践，再通过临床实践验证和修订临床指南，从而为疾病的诊治制定一个最佳方案。高血压的治疗是现代医学模式的一个典范，迄今为止，全世界高血压临床研究已有40余个。入选的高血压患者达20余万例，这些临床研究成为制定高血压临床指南的主要依据。即便如此，在高血压治疗中仍存在诸如血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是否可以替代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，80岁以上老年高血压患者降压治疗是否可获得明确益处，优化降压治疗组合等问题。所以高血压防治的临床研究还在继续，对高血压药物干预的研究更加深入。本文通过对最新公布的几项高血压治疗临床试验证据的回顾和解读，试图从循证医学的证据中为优化降压治疗寻找新答案。

    1  HIJCREATE试验[1]

    在日本进行的HIJCREATE试验是在高危冠心病患者中比较ARB作为降压基础用药与非ARB常规治疗的长期疗效。HIJCREATE试验共入选2049例左心功能正常的高血压患者，所有患者均经冠状动脉造影证实冠心病的诊断。排除标准为血清肌酐≥176.8μmol/L(2.0 mg/dl,1 mg/dl=88.4 μmol/L）。将其随机分为两组，分别应用坎地沙坦(n=1024)与ACEI(n=1025)治疗。主要终点为严重心血管不良事件的复合终点（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死以及需要住院治疗的不稳定性心绞痛、心力衰竭、卒中以及其他心脏事件），随访4年。结果表明，坎地沙坦治疗组与ACEI治疗组主要复合终点事件发生率相似  （  25.8%  比  28.1%, P  ＞0.05）；血运重建发生率相似（25.0% 比 26.6%, P＞0.05）；但坎地沙坦组新发糖尿病的百分率(1.1%)显著低于ACEI治疗组(2.9%, P＞0.05)。坎地沙坦治疗组药物相关不良反应发生率显著低于ACEI组(P＜0.05)，前者治疗中断率也明显较低(P<0.001)。本研究同时显示，与ACEI类药物相比，坎地沙坦表现出更为显著的肾脏保护作用。

    HIJCREATE试验结果显示，合并高血压的冠心病患者应用ARB与ACEI类药物对患者心血管终点的影响相似，但前者在预防新发糖尿病及保护肾功能方面可能具有更多优势。研究者认为，与ACEI类药物相比，合并高血压的冠心病患者可能更适于应用ARB类药物治疗。

    2  ADVANCE试验[2]

    ADVANCE试验旨在评估ACEI与利尿剂的固定复方制剂对伴有心血管危险因素的2型糖尿病患者的大血管和微血管事件的作用。此研究发现11 140例2型糖尿病患者口服固定剂量的两种降压药物，降低了死亡、心脏及肾脏疾病的危险。研究纳入20个国家200个研究中心，在进入试验的糖尿病患者中大多数已接受了糖尿病的常规治疗及降压药物的治疗，初选入组患者均接受6周开放性的培垛普利2 mg+吲哒帕胺0.625 mg的复方制剂（百普乐）1 片/d，如患者可以耐受则随机分入治疗组和安慰剂组。治疗组在3个月的治疗期间血压若控制不良可以加至2片（培垛普利4 mg+吲哒帕胺1.25 mg的复方制剂），随访4.3年。结果显示：与安慰剂组比较，治疗组的复合终点事件降低9%（P<0.05）,大血管和微血管事件分别降低8%和9%，总死亡率、心血管死亡、冠状动脉事件、肾脏事件、新发生微蛋白尿的比例分别降低14%（P=0.05）、18%(P=0.05)、14%(P=0.05)、21%(P<0.0001)和21%（P<0.0001），脑血管病事件有减少趋势，但无明显差异。治疗组血压降低与安慰剂组降低相比多5.6/2.2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），对不同年龄、性别、伴或不伴高血压、大、微血管病变以及联合或未用降压药物、降脂药物以及抗血小板聚集药物的亚组分析均显示药物治疗组比安慰剂组获益更多。

        ADVANCE研究所获得的循证医学证据提示：（1） 对32%的非高血压糖尿病患者通过降压治疗也使联合血管事件减少9%，与伴有高血压者的效果相当，提示对血压正常的糖尿病患者，适当的降压治疗是有益的。（2） 对2型糖尿病患者积极的控制血糖虽然很重要，但联合积极控制血压才能更好地降低大血管及微血管事件。（3） 降压仍然是硬道理。美国Kaplan教授在Lancent杂志上针对ADVANCE研究结果指出：固定复方制剂培垛普利+吲哒帕胺组合可能是最好的降压药物，可以保护2型糖尿病患者减少高血压相关的并发症，但如果将血压降至同等水平而无代谢不良反应，保护作用亦可能与ADVANCE研究中的治疗药物相同，其保护作用可能是由于降压，而不在于用何种降压药物。从而提示降压药物在不影响代谢的基础上达标治疗仍是降低心血管事件的硬道理[3]。欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）高血压指南写作委员会主席Mancia教授称，ADVANCE提供了真实证据，提示ESC指南应当开拓，建议血压正常高值的糖尿病患者以及糖尿病前期的患者可以考虑开始降压治疗[4]。

    3  ALLAY试验[5]

    ALLAY试验是评价直接肾素抑制剂阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转左室肥厚（LVH）的作用。试验入选了8个国家77个临床中心的460例体重指数>25 kg/m2且具有LVH证据的高血压患者，入选的患者被随机分为3组：（1） 阿利吉仑治疗组（300 mg/d，n=154）；（2） 氯沙坦治疗组（100 mg/d，n=152）；（3） 联合治疗组（阿利吉仑 300 mg/d + 氯沙坦100 mg/d，n=154）。所有患者在入组（0周）和研究结束时（36周）通过磁共振检查测量左室重量指数（LVMI），以此作为评价LVH的指标；其他指标还包括左室容积、24 h动态血压和ECG。结果显示，3组患者LVMI均显著下降，其中联合治疗组下降幅度更明显，但3组间差异均无统计学意义。3组不良反应的发生率均很低，且组间差异无统计学意义，耐受性良好。与氯沙坦相比，阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症、低血压和肾功能不全增多。

    从理论上推测，直接肾素抑制剂阿利吉仑从源头阻断肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS），避免了ACEI或ARB导致的血浆肾素水平反射性升高的弊病，阿利吉仑应当具有更好的活性。ALLAY试验结果证实，阿利吉仑单独使用或与其他RAAS系统抑制剂联合使用均可使血浆肾素水平降低。但ALLAY试验仍然是一项以观察中间终点事件为目的的试验，未能证实阿利吉仑单用或与氯沙坦合用比单用氯沙坦有更好的LVH消退效果。相反，有效降低血压可能是降压药物促进LVH消退的决定因素。

    4  ACCOMPLISH试验[6]

    ACCOMPLISH试验在高危的收缩期高血压患者中比较两种联合治疗方案对心血管事件及死亡率的影响。试验入选11 462例高血压患者，随机分成两组，接受钙通道阻滞剂（CCB）氨氯地平+ACEI贝那普利治疗或利尿剂氢氯噻嗪+贝那普利，剂量分别为5 mg+20 mg组合和12.5 mg+20 mg组合，逐步上调至10 mg+40 mg组合和25 mg+40 mg组合。血压仍未达标（<140/90 mm Hg）时，允许加用其他药物。该试验提前终止，平均随访时间为39个月。与利尿剂+ACEI组相比，CCB+ACEI组患者的SBP降低幅度较大，多降低0.7 mm Hg（P<0.05），且主要终点事件减少20％（P<0.05），心血管死亡、脑卒中或心肌梗死发生率降低20％（P<0.05），但心血管死亡率、总死亡率等在两组间差异无统计学意义。

    ACCOMPLISH试验结果证实，CCB+ACEI组合的临床益处优于利尿剂+ACEI组合。这一发现的临床意义为：（1）对美国高血压指南中关于降压治疗以利尿剂作为初始药物的推荐提出了挑战。（2）再次否定了CCB不能用于高危患者的说法。（3）提示某些药物或药物组合可能存在一定的降压以外的益处，CCB是降压药物优化组合中的重要成分。

    5  ONTARGET研究[7]

    ONTARGET试验旨在研究等效剂量的替米沙坦和雷米普利以及联合应用治疗年龄大于55岁的冠心病或糖尿病患者的效果。来自40个国家的733个中心入选了25 620例年龄大于55岁的冠心病或糖尿病并有其他危险因素的患者，但无心力衰竭依据， 导入期单盲以后， 随机分为雷米普利（10 mg/d）和替米沙坦（80 mg/d）或者联合用药，平均随访55个月。结果显示，与雷米普利相比，替米沙坦降压效果较好（SBP比雷米普利低1 mm Hg），联合用药进一步降低血压（SBP比雷米普利低2.4 mm Hg），单独使用替米沙坦或雷米普利对于降低一级终点事件（心血管疾病死亡、脑卒中、心脏病发作或因心力衰竭的住院率）的疗效相当。由于替米沙坦咳嗽发生率较低，因此其耐受性比雷米普利好，同时血管神经性水肿的发生率也较低。使用替米沙坦很少增加由低血压所致轻微眩晕的症状。

    ONTARGET研究进一步探索以前研究出现的问题，在HOPE研究中，ACEI（如雷米普利）能降低没有出现左室功能不全的高危患者中的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心力衰竭的发生率。有相当比例的患者由于咳嗽、低血压和血管神经性水肿等不能耐受ACEI。如果ONTARGET的研究证实ARB至少和ACEI同样有效，并且耐受性更好的话，这将给患者和临床医生带来更多的选择，或许ACEI和ARB联合使用比单用任何一种效果都好。ONTARGET研究结果证实，替米沙坦与雷米普利同样有效且不良反应少。尽管联合用药能进一步降低血压，但是并不能进一步获益，反而低血压相关的不良反应，如晕厥的发生率较高，另外，血钾水平升高发生率有所增加。ONTARGET研究的临床意义重大，因为替米沙坦可以安全有效的替代雷米普利，这意味着患者和医生有更多的选择，更有信心选择替米沙坦[8]。联合用药并没有进一步获益，从安全角度考虑，ACEI和ARB联合用药不但几乎没有额外的获益，而发生不良反应的比例较高，因此这种联合用药疗法不适用于ONTARGET研究入选的患者。

    6  HYVET研究[9]

    由于以往没有大型前瞻性研究证实对80岁以上老年高血压患者降压治疗是否可获得明确益处，因此临床医生在治疗这些患者时存在很多困惑，尽管拥有众多降压药物，但使用时却往往比较保守。HYVET试验是一项大规模随机、安慰剂对照研究，共入选3845例患者，平均年龄（84±3）岁，平均入选血压为(173/91±9/8)mm Hg，其中SBP入选的标准为160～199 mm Hg。其中处理组患者每日口服吲哒帕胺缓释片1.5 mg和培哚普利2～4 mg，使目标血压值达到150/80 mm Hg，观察主要终点事件及脑卒中的发生。该试验入选患者平均随访超过2年，其中约20%安慰剂组和48%处理组的患者血压达到150/80 mm Hg预定水平，并且随访期限越长，越多的处理组患者能够达到目标值。HYVET试验最终的结果显示：处理组的全因死亡率降低21% (P<0.05)，脑卒中死亡率减少39%( P<0.05)。脑卒中相对危险也有降低（30%，P>0.05），同时吲哒帕胺还能够明显降低心力衰竭的发生率（64%，P<0.001），心血管事件降低34%（P<0.001）。

    人口老龄化已成为全球性问题，据联合国统计，目前全世界60岁以上人口超过6.3亿，其中80岁以上占12%；在中国，60岁以上人口超过1.3亿，其中10%为80岁以上老年人。高血压是老年人的常见病，据统计中国75岁以上老年人高血压患病率高达51%，老年高血压患者的降压治疗是否可以减少死亡、延长患者生命一直是医学界关心的话题。我国共有27个中心，1526例中国患者参加了这项全球大型研究。因此HYVET研究的结果，为未来中国老年高血压的理想治疗和高血压指南的更新提供了充分而有力的证据。HYVET试验的结果对于今后的指南制定具有重要的意义，对于极高龄的个体伴持续的SBP>160 mm Hg，可通过降压治疗延长患者生命。

    但仔细研读HYVET试验后发现，该试验有某些局限性：（1）HYVET试验设置了多项排除标准，大多数入选患者相对“健康”，不吸烟，无糖尿病，血脂正常，无心血管病史。因此，试验结果可能并不完全适用于在临床实践中经常遇到的有各种合并症的高龄老年高血压患者。（2）该试验入选患者的标准之一是DBP 90～109 mm Hg（后来改为<110 mm Hg），这与临床实践中高龄老年患者以单纯收缩性高血压居多的情况不同。（3）该试验的降压目标值为SBP150 mm Hg，比较贴近实际，但与当前指南中<140/80 mm Hg的要求不尽相同。（4）该试验显示降压治疗显著降低高龄老年患者总死亡率，与过去的研究结果不同，因此，还需要类似的试验来证实。

    7  小结

    上述6项临床试验证实，降压治疗可预防糖尿病患者心血管事件，合并高血压的冠心病患者可能更适于应用ARB类药物治疗。ARB可改善糖代谢及肾功能，固定复方制剂培垛普利+吲哒帕胺组合可能是最好的降压药物，可以保护2型糖尿病患者减少发生高血压相关的并发症。直接肾素抑制剂阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转LVH。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件发生，CCB+ACEI组合的临床益处似乎显著优于利尿剂+ACEI组合。ARB与ACEI同样有效且不良反应少，两药联合应用无益，且可能有害。对于极高龄的个体伴持续的SBP升高（>160 mm Hg），通过降压治疗可延长患者生命。新的临床试验结果为4类降压药提供了最新的循证医学证据，为今后高血压指南的更新提供了充分而有力的依据。面对这些新的临床证据，我们必须全面、系统、整体地看待这些优化降压治疗益处的临床试验结果，而不是各取所需。应根据临床实践中的每例患者的实际情况和病情，选择最优化、最为合适的降压药物与药物组合，不仅实现降压目标，而且保护心、脑、肾等靶器官，从而更有效地降低高心血管风险患者各种心脑血管并发症的发生率。

【参考文献】
［1］ Laufs U,Nef H,Mllmann H,et al.Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American heart association.Clin Res Cardiol,2008,97:111.

［2］ Stolk RP,van Schooneveld MJ,Cruickshank JK,et al. Retinal vascular lesions in patients of Caucasian and Asian origin with type 2 diabetes: baseline results from the ADVANCE Retinal Measurements (AdRem) study.Diabetes Care, 2008,31:708713.

［3］ Patel A, MacMahon S,Chalmers J,et al. ADVANCE Collaborative Group.Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial):a randomised controlled trial.Lancet, 2008,371:2526.

［4］ Kaplan NM.Are more tests needed? J Clin Hypertens,2008,10:232233.

［5］ Hork K.Does the rennin inhibitor aliskiren offer promising novel opportunities in the treatment of cardiovascular diseases? Vnitr Lek,2007,53:364370.

［6］ Weber MA,Bakris GL,Dahlf B,et al.Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk.Blood Press, 2007,16:1319.

［7］ Yusuf S,Teo KK,Pogue J,et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.N Engl J Med, 2008, 358:15471559.

［8］ McMurray JJ. ACE inhibitors in cardiovascular diseaseunbeatable? N Engl J Med, 2008, 358:16151616.