关注血压节律，平稳降压，保护靶器官

      世界上万事万物都处于运动中，地球公转形成了春夏秋冬；地球自转形成了白昼黑夜，大自然呈现出节律性的变化。人体适应这种变化，许多机能诸如体温、心率、血压、血糖、激素分泌等在24 h内均呈现节律性的变化，这种现象称为昼夜周期生理节律。血压更是如此。正常生理状态下，人体24 h血压呈现两峰一谷，昼高夜低的昼夜血压节律，即夜间血压较低，于凌晨1：00～3：00时达到谷值，清晨觉醒后血压迅速增高，于8：00～9：00时达到第1个峰值；白天血压基本处于相对较高水平，在17：00～18：00时略高些，此为第2峰值，此后血压逐渐降低，如此周而复始，节律性变化。

    1988年O’Brien首先报道了血压昼夜节律的分类，大多数高血压患者血压节律与正常人相似，仍有这种节律性变化，夜间血压均值与白昼血压均值比较，下降10%～20%为昼夜血压节律正常或杓型（dipper），此为正常血压节律(blood pressure circadian rhythm,BPCR)；夜间血压下降0%～10%为血压昼夜节律消失或非杓型（nondipper）；如夜间血压过度降低，大于20%，则为超杓型（extremedipper）；而夜间血压无任何下降，或反有上升趋势为反杓型(reverseddipper)。血压晨峰现象,是指晨起血压较夜间平均血压升高30%,后3种为异常血压节律。非杓型血压在原发性高血压患者中约占17%～40%。故维持正常的血压节律在高血压的治疗中尤为重要。

    血压昼夜节律的调节是一个非常复杂的过程，涉及中枢时间调控区、外周器官、周围环境、交感神经、副交感神经及神经体液因素的影响等等。而神经体液因素是血压节律调控不可忽视的一个重要环节。其中肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等都对血压节律调节起重要的作用。

    国内郭艺芳教授研究了部分体液因素的昼夜节律及这些因素与血压昼夜节律的关系。他们观察了杓型、非杓型及超杓型患者体液的节律性变化，发现血压节律不同的患者之间,其血液中肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮的时间生物学特征明显不同。其中肾上腺素、去甲肾上腺素、肾素和醛固酮的水平均呈典型的昼夜节律特征，即儿茶酚胺日间水平较高并于11：00～12：00达到峰值，夜间睡眠过程中其血浆水平逐渐下降，直至清晨觉醒前一直维持较低水平；肾素的峰值出现于10：00～11：00，醛固酮的峰值出现在19：00。非杓型血压组肾上腺素、去甲肾上腺素水平显著高于杓型组。Kohnol等的研究发现在非杓型血压节律的高血压患者血管紧张素Ⅱ显著增高，且与夜间舒张压水平显著相关。

    　　已有大量的研究证实，血压昼夜节律紊乱、夜间血压增高、血压负荷增高是导致左室肥厚、肾脏损害、脑卒中等靶器官损害的重要因素。张维忠等观察了54例正常血压和63例高血压病患者24 h动态血压参数与超声心动图左室重量指数之间的相关性。发现血压昼夜节律消失的高血压患者左室肥厚检出率(50%)显著高于血压昼夜节律正常者(23%),提示血压昼夜节律异常对左室肥厚的发生发展起到重要作用。而Cornelissen的研究发现，在合并冠心病的高血压患者，非杓型与超杓型血压患者发生心肌缺血的机率均增加。Giuseppe等研究了血压节律与脑梗死的关系，也发现高血压合并脑梗死患者血压昼夜节律紊乱远远高于血压节律正常患者。他认为血压昼夜节律与脑梗死二者互为因果，互相加重，在高血压患者中血压昼夜节律消失者更易发生脑梗死。大量的研究结果使我们在高血压治疗时要考虑血压节律的变化。

    根据生理机能和疾病的节律性制定个体化治疗方案，不但可以提高疗效，而且可以减低不良作用，节省治疗费用，这促进了一门新兴的临床学科——时间治疗学的诞生，从这门学科的出现开始它就倍受国内外专家的重视。早在20世纪90 年代，Straka RJ、Benson SR、Tamura Ｋ和Okutani M等就分别提出了高血压及冠心病的时间治疗学的观点，主张根据心血管系统的生物节律及疾病发生的规律进行防治。

 综合考虑人体生物钟和药物作用的时间变化规律，或选择合适的药物制剂，或选择合理的给药时间，或通过特殊的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，以获得最佳疗效，最少不良反应，使高血压患者恢复正常的血压节律，降低血压变异性，有效保护靶器官功能。这就是高血压的“时间治疗学（chronotherapy）”。高血压时间治疗学的主要目的是：降低昼夜整体血压水平；有效抑制晨峰现象；维持夜间血压的适度下降（杓型血压）。这样才能在降压的同时，更好地保护靶器官，减少临床事件的发生。

    依据时间治疗学选用降压药物，就要考虑药物的平稳性、长效性，能否覆盖24 h，能否抑制晨峰现象。评价一个药物长效性及平稳性的常用指标有谷峰比值和平滑指数。谷峰比值于1988 年由美国食品药品管理局( FDA) 首先提出，是指血压谷值（trough，降压药物前一剂量作用终末、下一剂量使用前的血压下降值）与血压峰值（peak,即药物最大作用时血压下降值）的比值。通过谷峰比值的评估，可以了解降压药物对血压控制的长效性，谷峰比值越高，降压作用越长。谷峰比值大于50%的降压药方可称为长效降压药。1998年Parati又提出了平滑指数(SI)的基本概念，它是指降压药物治疗后，24 h内每小时血压下降的均值与其标准差的比值，即为SI。SI反映了一种降压药物降压是否平稳。SI越大（一般需大于0.8），血压波动性越小，降压就越平稳，高SI值药物可以减少血压的变异性，SI值同样可以用来评价药物的靶器官保护。两种方法比较而言，SI反映了每小时的血压变化，可重复性更强。在药物治疗方面，我们选用长效制剂，高谷峰比值及高SI的药物，选择控释或定时定量释放技术的药物，或特定时间给药的方法，均可有效控制夜间血压，纠正血压节律。

    孙宁玲教授主持的国家教委211工程“药物不同时间治疗对纠正血压异常节律及靶器官保护的研究”中，根据时间治疗学的原则，采用不同的时间服用长效钙桔抗剂左旋氨氯地平的方法，将患者分为晨起服药组和晚上服药组，分别服用左旋氨氯地平2.5 mg 1次/d，经过48周治疗发现晨起服药组非杓型节律纠正率21.7%，晚上服药组纠正率46.2%，两组差异有统计学意义。这种分时段服药的方法，有助于夜间血压的下降和血压节律的控制，体现了时间治疗学的理念。HOPE研究的一个亚组分析也显示,晚上服用雷米普利对于夜间血压作用更强，从而有助于将非杓型血压转变为杓型血压。

    时间治疗学要求我们，治疗高血压不仅要降低血压，更应关注24 h的血压是否获得平稳控制，晨峰现象是否得到改善，血压变异是否降低，谷峰比值是否高于50%，并发症是否减少，夜间血压是否过低或过高，心血管事件和脑卒中是否得到遏制。总之，高血压时间治疗学的研究，阐明了高血压患者血压的生物学节律与靶器官损害的关系，指导临床医师根据患者具体病情个体化治疗，使高血压患者血压平稳降低，恢复血压的正常节律，减少血压的变异性，有助于减少冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件的发生。