同型半胱氨酸与冠心病及传统危险因素的关系探讨

【摘要】  目的 探讨血浆同型半胱氨酸(HCY)水平与冠心病(CHD)传统危险因素的关系。方法 选择123例CHD患者(CHD组)及排除CHD者101例作为对照组，用荧光偏振免疫分析法测定血浆HCY浓度，同时测定血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，并通过问卷调查了解所有入选者高血压病(EH)、糖尿病(DM)史、吸烟史、相关家族史(FH)等。结果 CHD组血浆HCY平均浓度(15.04±7.58)μmol/L显著高于对照组(10.08±3.11 μmol/L，P＜0.01)，高同型半胱氨酸血症(HHCY)的发生率明显高于对照组(P＜0.01)，CHD组血浆HCY水平与年龄、性别、血脂各指标、高血压史、糖尿病史、吸烟史及FH无相关关系；经多因素Logistic回归分析显示HCY是CHD的独立危险因素，其OR值为1.238(95%的可信区间为1.109～1.381，P＜0.01)。结论 血浆HCY水平和CHD传统危险因素之间无相关关系，HHCY可能是CHD发生的一个独立危险因素，血浆HCY水平检测，有助CHD的诊断。

【关键词】  冠心病；同型半胱氨酸；危险因素

　　The Correlation between Plasma Homocysteine and Established
Risk Factors of  Coronary Heart Disease

　　1．Dept. of Cardiology，the Affiliated Hospital of Ningxia Med. Coll., Yinchuan 750004;
 
　　2．Dept. of Ultrasound，Ningxia People′s，Hospital, Yinchuan 750021；

　　3．Genetics and Cell Biology Dept.，Ningxia Med. Coll., Yinchuan 750004

　　Abstract：Objective  To explore the correlation between plasma homocysteine(HCY)concentrations and some established risk factors of coronary heart disease(CHD). Methods  Plasma HCY concentrations were measured by fluorescence polarization immunoassays(FPIA).Serum triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high density lipoprotein- cholesterol(HDL-C)and low density lipoprotein- cholesterol(LDL-C)of 123 CHD patients and 101 controls were measured respectively. Information in medical histories including essential hypertension(EH)， diabetes mellitus(DM)， related family history(FH)and smoking status were obtained from all participants via a questionnaire. Results  ① Plasma HCY concentrations of patients with CHD were higher than that in controls(P＜0.01). There was significantly higher incidence of HHCY in CHD group than those in control group(36.59％ vs 9.90％，P＜0.01). ② There was no correlation between Ievels of HCY and age, sex, TG, TC, HDL-C or LDL-C in the CHD group. There was no discrepancy in Ievels of HCY between cases with different history of EH, DM， FH and smoking status.③ Based on multivariate logistic regression analysis, the odds ratio(OR)of HCY to CHD was 1.238(95% confidence interval, 1.109-1.381, P＜0.01). Conclusion  There is no correlation between plasma homocysteine and established risk factors of coronary heart discase. HCY is an independent risk factor of CHD. Detection of the levels of Plasma HCY can be a helpful marker for diagnosing CHD.

　　Key words：coronary heart disease; homocysteine; risk factor

    冠心病(coronary heart disease，CHD)已成为危害人类健康、影响人们生活质量的最常见心血管疾病之一，至今研究与CHD相关的危险因素多达几百种，其中一些传统的危险因素，如吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、高胆固醇血症等愈来愈受到重视，但近年临床及基础研究发现，部分CHD患者和一些早发CHD患者不具有这些危险因素，其中相当部分患者血浆同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平增高，尤其是较年轻患者，因此高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine，HHCY)作为一种新的冠心病危险因素，近年来日益受到人们的关注［1］。本研究采用病例对照研究，应用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定血浆HCY水平，同时通过对患者进行病史调查及临床实验室检查，进一步探讨HCY与传统CHD危险因素之间的关系。

   　1  对象与方法

　　1.1  研究对象

　　按照1979年世界卫生组织(WHO)所制定的CHD诊断标准，选取2005年5月至2006年5月就诊于宁夏医学院附属医院心内科的CHD患者123例，男85例，女38例，年龄25～70岁，平均(57.15±10.00)岁。其中稳定性心绞痛(SAP)21例，平均年龄(55.9±7.29)岁；不稳定性心绞痛(UAP)51例，平均年龄(60.33±8.20)岁；急性心肌梗死(AMI)51例，平均年龄(54.47±11.72)岁；CHD组有吸烟史85人，合并高血压(EH)64人，合并糖尿病(DM)30人，以及有相关家族史(FH)65人。对照组为同期在本院体检中心进行健康检查者101例，入选对象均经详细询问病史、体查、实验室检查、心电图、胸部X线、超声心动图、活动平板及必要时行冠脉造影等有关检查，排除CHD，其中男70例，女31例，年龄27～71岁，平均(55.24±10.02)岁。有吸烟史41人，合并EH 17人(其中均行冠脉造影检查)，FH 38人。上述所有入选对象均无甲状腺、肝、肾等器官的疾病，无肿瘤，无血液系统、风湿系统、消化系统及营养不良等疾病，并除外服用多种维生素或影响HCY水平的药物如雌、雄激素、苯妥英钠、消胆胺、甲福明等。

　　1.2  冠心病相关危险因素的临床定义

　　1.2.1  高血压病

　　既往诊断为高血压病并服用降压药物或住院后卧位血压不同时间测定3次其收缩压均值≥140 mmHg及(或)舒张压均值≥90 mmHg。

　　1.2.2  糖尿病

　　既往诊断为糖尿病或其空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT试验2h血糖≥11.1 mmol/L(以上结果均需重复测定2次)。

　　1.2.3  吸烟史

　　烟龄＞5年，每日平均吸烟10支以上。

　　1.2.4  高胆固醇血症

　　血清TC＞5.2 mmol/L以上。

　　1.2.5  相关家族史  近亲中有CHD、DM、EH史［2］者。

　　1.3  冠状动脉病变支数的确定

    冠状动脉造影术采用Judkin’s法，每一血管至少2个以上的多体位投照，造影结果由两名有经验的专业医师分析完成。分支狭窄≥50％为有临床意义狭窄，冠状动脉造影未见狭窄、血栓、痉挛者认为正常(冠状动脉病变支数为0)。

　　1.4  研究方法

　　全部研究对象于空腹12h，清晨安静状态下，采肘静脉血5mL置于0.2％EDTANA2抗凝试管中，离心得血清标本，-70℃冻存待测HCY；取5mL非抗凝血分别定量测定血清中血糖、肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用FPIA法测定血浆HCY水平、磷酸甘油氧化酶-过氧化酶-终点法、胆固醇酯酶-胆固醇氧化法测定血清TG、TC，采用磷酸葡聚糖法(一步法)测定HDL-C，用Friedewald公式计算：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，TG＞4.52mmol/L时不能使用此公式，LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2，其中11例TG＞4.52 mmol/L者未计算LDL-C值。

　　1.5  一般情况记录

　　所有入选者详细记录身高、体重，并测量腰围(WC)，被测者站立位，两脚分开25～30cm，体重均匀分配，测量位置在水平位髂前上嵴和第12肋下缘连线的中点，测量值精确到0.1cm，反复测3次取平均值。计算体重指数(BMI)，BMI=体重(kg)/身高(m2)。同时需完成包括病史、家族史、吸烟史、服药史等的问卷调查，该问卷由专人负责。

　　1.6  统计学方法

　　所有数据用SPSS 11.5/PC软件包进行统计学分析。计量资料以x±s表示。两组间比较采用t检验;计数资料用χ2检验;以CHD为因变量，性别、年龄、BMI、WC、HCY、血糖、血脂各参数等对CHD的影响采用Logistic回归分析。HCY与其它因素之间的关系采用简单直线相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  一般资料

　　CHD组与对照组比较：两组对象年龄、性别构成无统计学意义(P＞0.05)，两组间BMI、TC差异无统计学意义(P＞0.05)，CHD组WC、血糖、Cr、TG、LDL-C均高于对照组(P＜0.01或0.05)，CHD组HDL-C低于对照组(P＜0.01)。CHD组EH、DM、FH、吸烟人数均明显高于对照组(P＜0.01或0.05)，见表1。表1  CHD组与对照组相关病史的比较（略）

2.2  血浆HCY水平与CHD

    CHD组血浆HCY平均浓度(15.04±7.58)μmol/L明显高于对照组(10.08±3.11)μmol/L，差异有统计学意义(P＜0.01)，如果将对照组HCY 90百分位数以上的值定为HHCY(14.37μmol/L)［3］，CHD组HHCY的发生率亦明显高于对照组(36.59％ vs 9.90％，P＜0.01)。

　　2.3  血浆HCY水平与其它因素的相关分析

    血浆HCY水平与年龄、性别、WC、血糖、Cr、TG、HDL-C、LDL-C进行直线相关分析，结果CHD组、对照组血浆HCY水平与WC、血糖、Cr、TG、HDL-C、LDL-C均无相关性(P＞0.05)，说明这些因素对CHD组和对照组HCY浓度的影响无统计学意义。两组血浆HCY水平与年龄、性别也无相关关系(P＞0.05)。

　　2.4  CHD传统危险因素与HCY水平的关系

    CHD组和对照组均按有和无CHD传统危险因素分组，结果男性组与女性组，吸烟组与非吸烟组，EH组与非EH组，DM组与非DM组，高胆固醇血症组与非高胆固醇血症组，有FH组与无FH组的血浆HCY水平在CHD组和对照组之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，表明上述CHD传统危险因素对HCY水平无显著影响。

　　2.5  CHD病因的多元Logistic回归分析

    将224例受试者作为整体进行多因素分析，以CHD为因变量，性别、年龄、BMI、WC、血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HCY、EH、FH、吸烟史作为自变量，进行多元Logistic逐步回归分析(入选变量显著性水准为P=0.05)，发现最后进入模型的变量为血糖、HDL-C、HCY、EH、吸烟史，经调整上述所有因素之后，HCY致CHD的优势比(OR)为1.238，血糖致CHD的OR为1.455，EH患者患CHD的相对危险度是非EH患者的3.613倍，吸烟者患CHD的相对危险度是非吸烟者的2.325倍。HDL-C是CHD的保护因子，HDL-C下降可增加CHD的风险，表明HCY、HDL-C、血糖、EH、吸烟史是CHD发病的独立危险因素。其回归方程为:Logit(p)=-6.325+0.375X5-.306X10+0.213X11+1.285X12+0.844X13(见表2)。表2  CHD病因的多元Logistic回归模型(略)

　　3  讨论

    HCY是存在于血浆中的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。遗传性或获得性因素可使血浆HCY浓度持续高于正常。近年来，大量的临床流行病学及试验室研究资料表明HCY升高是动脉粥样硬化的独立危险因子，HCY水平和心血管疾病危险之间呈剂量依赖关系，血浆HCY每升高3 μmol/L缺血性心脏病发生率增加11％［4］。Perry等［5］对5661例年龄在40～59岁英国男性进行为期11年的前瞻性研究，发现病例组(随访中出现心肌梗死或卒中者)的总HCY水平较对照组明显升高(P=0.04)，且发病危险性随HCY水平增加呈逐级递增趋势，即使调整了常见的年龄、体重、EH、高血脂、DM、吸烟、饮酒等危险因素，这种关系同样存在，本研究结果支持上述结论，CHD组患者血浆总HCY浓度明显高于对照组。CHD组患者的WC、血糖、TG、LDL-C水平均显著高于对照组，CHD组血清HDL-C水平显著低于对照组，吸烟人数及DM、EH、FH的发生率均明显高于对照组，表明CHD患者亦可同时存在这些CHD危险因素，亦再次证明CHD 是多因素疾病，是由多种因素作用于不同环节而致病的。CHD组患者HHCY的发生率亦较对照组明显升高，CHD组HHCY的发生率为36.59%，这与美国心脏协会1999年公布的冠心病人群HHCY发生率12%～47%基本一致。HCY诱发CHD的机制未完全阐明，近年来研究发现［6］，HCY可损伤内皮细胞，促进平滑肌细胞增殖，改变血液系统的抗凝状态及血小板功能，促进低密度脂蛋白的氧化等，参与了动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段。

    血浆HCY与CHD传统危险因素之间的关系，文献报道不尽相同，许多学者［7-8］认为，HCY水平与年龄呈正相关，且与性别有关，女性HCY水平低于男性，绝经后的妇女HCY水平有明显上升趋势，认为HCY的代谢与雌激素有关。随着年龄的增长体内HCY有增加趋势，认为可能与参与HCY代谢的酶生成减少及活性降低、肾功能受损及维生素和叶酸水平下降有关。本研究显示血浆HCY浓度与年龄、性别均无相关关系，其可能原因为：①本研究入选对象大部分年龄在60岁以上(平均年龄57.15±10.00岁)，在此基础上进一步增龄可能对HCY水平影响较小。②本研究中女性患者例数较少(38例)，年龄均偏高(平均年龄57.37±8.61岁)，且与男性年龄(57.05±10.75岁)相当，故缩小了由于雌激素影响的男女差别。许多学者认为［9-10］，血浆HCY水平与吸烟、EH、DM及FH等均无相关关系。但也有研究发现［8］，吸烟者体内HCY水平较高，分析吸烟增加HCY浓度的可能原因是：①吸烟增加了血浆中含巯基氨基酸的氧化还原状态；②吸烟增加体内自由基的数目；③吸烟影响了机体对营养素和维生素的提取，导致体内VitB12、VitB6、叶酸缺乏。本研究结果显示，EH、DM、血脂异常、吸烟、有FH者均与HCY无相关关系，多元Logistic回归分析证实在上述诸多危险因素中，HCY在冠状动脉病变的发生过程中是独立于其他危险因素之外的，无需其他危险因素介导的危险因素，即使调整了其他因素，HCY对CHD的危险性仍高。表明HHCY可能是CHD发生的一个独立危险因素。因此对于临床上怀疑CHD特别是无传统高危因素的对象，可行血浆HCY水平检查，以助诊断。

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