替比夫定治疗妊娠晚期慢性乙型肝炎孕妇的临床观察

替比夫定（IdT）是一种L核苷类抗病毒药物,国内外临床试验表明ⅡT具有强效抗病毒作用。核苷（酸）类似物（N恕）需长期使用,因此寻找疗效预测因子,早期评估药物的持久疗效,对指导临床治疗具有重要的意义。笔者于2∞8年2月一⒛l1年8月对LdT治疗的HBeAg阳性慢′眭乙型肝炎（CHB）患者进行临床观察,应用Io¨gist妃回归分析探讨HBeAg血清学转换的预测因子。

1资料与方法11研究对象HBeAg阳性CHB患者58例,男0D^例,女13例,平均（29.17±8.叫）岁。诊断符合⒛05年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[1]。纳人标准:男女不限,年龄16~ω岁,血清ALT水平升高≥2倍正常值上限（2×ULN），HBⅤDNA≥1×105拷贝/nal,治疗前6个月内未接受过核苷类药物、干扰素或其他免疫调节药物等抗病毒治疗。排除标准:合并HⅣ、HCⅤ、HDⅤ或HEⅤ感染者,其他原发、继发导致的肝脏疾病,如脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、失代偿性肝病、妊娠或哺乳期妇女。

1.2治疗方法ⅡT（北京诺华公司,商品名为素比伏）600mg,口服,1次/d,治疗初期加服甘利欣、还原型谷胱甘肽等护肝药物,所有患者不作免疫调节治疗。治疗前征得患者本人同意,并签订治疗同意书。

1.3检测方法及观察指标HBⅤ标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg（抗-HBe、抗-HBc）定量采用微粒子发光全自动免疫分析仪（AⅩSYM,美国Abbott公司和原装试剂;血清HBVDNA定量采用荧光PCR定量核酸分析仪（9TO0型,美国PE公司）和PCR诊断试剂盒（广州中山大学达安基因股份有限公司），检测限度为103拷贝/ml（HBⅤDNA（10:拷贝/ml,结果以HBⅤDNA<103拷贝/llll判断为阴性。观察治疗前和疗程3、6、12、z、36个月的上述指标。1.4疗效评估血清HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率为主要指标,AⅢ复常率和HBⅤDNA转阴率为次要指标。安全性指标包括观察不良反应、肌酸激酶（CK）检测结果和生命体征。1.5统计学处理采用叩Ss13.0软件进行统计处理,先进行卡方检验或R扯`s精确检验,然后按α=0.O~b^水准,选择有统计学意义的因素进行Logi曲c多元回归分析,P<0囱“为差异有统计学意义。

2结果

2.1LdT治疗3年的临床疗效治疗过程中生化应答及病毒学应答情况见表1。

2.2患者基本情况与疗程3年的疗效关系LdT治疗3年时男性组和女性组ALT复常率、HBⅤDNA转阴率、HBeAg转阴率及HBeAg血清转换率差异无统计学意义,各年龄组的ALT复常率、HBⅤDNA转阴率、HBeAg转阴率及HBeAg血清转换率差异亦无统计学意义（P）0,O~s×表2）。

2.3患者治疗前的生化指标及病毒学情况与治疗3年疗效的关系与ALT≤2×ULN相比,ALT>5×UIN的患者HBeAg转换率显著增高（P<0.ω）。与HBeAg≤1tXl（yco）组相比,HBeAg>2∞（yCO）的患者HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率均显著下降,差异有统计学意义（P（0.O~s）。与HBⅤDNA≤61og拷贝/耐组相比,HBⅤDNA>71og拷贝/llll组的HBⅤDNA转阴率、HBeAg阴转率及HBeAg血清转换率均显著下降（P<0.“）。经LdT治疗3年后各水平的HBsAg患者ALT复常率、HBⅤDNA阴转率、HBeAg阴转率和HBeAg转换率差异无统计学意义（P）0。O~D^×表3）。

2.4多因素Logist忆回归分析HBeAg血清转换率将表2和表3中单因素分析与HBeAg血清学转换相关的因素（基线Ar水平、HBeAg滴度和HBⅤDNA载量）引人Logistic回归模型,结果显示HBeAg血清转换率与基线HBeAg滴度有关（m=o.∞2,P=0.OO2），与基线ALT和HBⅤDNA载量无关（P）0.ω）（表4）；出现HBeAg血清转换的患者基线HBcAg滴度为（1⒎.%±117,75）ycO,无HBeAg血清学转换的患者为（286,∞±109.59）ycO,二者相比差异有统计学意义（扌=3.703,P<0.001）。

3讨论

抗HBⅤ治疗取得完全病毒学应答包括血清HBⅤDNA低于检测水平和HBeAg血清学转换。目前NA获得的HBeAg血清转换率较低,常表现血清HBⅤDNA已检测不出,但HBeAg呈持续阳性。LllT是一种L核苷类似物,它主要作用于HBⅤDNA聚合酶,抑制HBⅤDNA正链的形成,能有效地改善临床症状,恢复肝功能,抑制HBⅤ复制和提高HBeAg血清转换率[2∶。贾继东等[3]研究显示,LlT治疗1年（52周）的HBcAg阴转率和血清转换率分别为⒛.5%和笏。4%;黄晶等[4]报道,LdT治疗犯周的HBeAg血清转换率为,刃。8%。何长伦等5研究表明,其2年HBcAg阴转率为~s~s%,3年阴转率为矽%。然而,有关LdT治疗的长期疗效的报道仍较少。本研究显示,LdT治疗12个月后,血清ALT复常率和HBⅤDNA阴转率均较高（94眨%和泓缌%），尤其是HBeAg阴转率和HBcAg血清转换率已达到~sT。9%和⒛。3%,并随用药时间延长逐渐提高;治疗%个月后,HBeAg转阴率为⒛。0%,HBeAg血清转换率为妇1%,较国内报道高[4∶,可能与本实验严格控制抗病毒指征及加强患者随访有关。

CHB治疗成功与否取决于药物作用、病毒复制、机体免疫状况、疾病严重程度及其他多种有关因素以外,在各项实验室检测指标中,基线ALT水平和HBⅤDNA载量对患者的疗效和预后有明显的影响[67]。高ALT基线水平和低HBⅤDNA载量均有利于获得更高的HBeAg血清转换率,根据基线ALT、HBⅤDNA水平可选择抗病毒治疗合适的患者[:9]。本研究将患者临床情况逐一进行单因素分析,结果显示高ALT水平患者HBeAg血清转换率增高,低HBⅤDNA载量有助于获得更高的HBⅤDNA、HBe坨转阴率和HBcAg血清转换率,尤其是基线HBeAg滴度与HBcAg转阴率及HBeAg血清转换明显相关,基线HBeAg滴度越低,HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率就越高。而患者性别、年龄和基线H队Ag滴度均与以上疗效指标无关。对于HBcAg阳性CHB患者,HBeAg的血清转换尤为重要。

HBeAg血清转换的过程是免疫清除过程和疾病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低,也是目前现有乙型肝炎防治指南中NA抗病毒治疗停药的重要标准之一:lO∶c本研究为了控制混杂因子对HBcAg血清转换率的影响,将单因素分析有意义的结果（基线HBeAg滴度、ALT和HBⅤDNA载量）引人LtD驴蚯c回归模型。结果显示HBeAg血清转换仅与基线HBeAg滴度相关,与基线ALT和HBⅤDNA水平无关,与黄晶等[4]结果相似,且出现HBeAg血清转换的患者基线HBeAg滴度明显低于无血清转换的患者。表明基线HBeAg滴度是HBeAg血清转换的主要预测因子,HBeAg滴度低的患者更易出现HBcAg血清学转换。

综上所述,对HBeAg阳性CHB患者,ⅢT能有效恢复患者肝功能,抑制HBⅤ复制和提高HBeAg血清转换;基线HBeAg滴度可能是预测LtlT治疗CHB患者出现HB献g血清转换的主要因子。临床上应选择合适的病例进行治疗,以提高长期疗效,减少耐药发生率。

参考文献

[1] 陈晓勤，姚展成，吴丽萍 . 妊娠晚期应用替比夫定阻断乙型肝炎病毒垂直传播的临床观察 . 临床肝胆病杂志 , 2011年 27卷 第12期

[2] Chatterjee S,Ravishankar K,Chatterjee R . Hepatits B prevalence during pregnany . Indian Journal of Pediatrics , 2009年 46卷 第11期

[3] Sinha S,Kumar M . Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection . Hepatology Research , 2010年 40卷 第01期

[4] Han GR,Cao MK,Zhao W . A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection . Journal of Hepatology , 2011年 55卷 第06期

[5] 韩国荣，江红秀，王根菊 . 替比夫定乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性 . 中华肝脏病杂志 , 2012年 20卷 第03期

[6] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版） . 临床肝胆病杂志 , 2011年 27卷 第01期

[7] Hoofnagle JH,Doo E,Liang TJ . Management of hepatitis B:summary of a clinical researchworkshop . Hepatology , 2007年 45卷 第04期

[8] Swat S,Manoj K . Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection . Hepatology Research , 2010年 40卷 第01期

[9] Bridges EG,Selden JR,Luo S . Nonclinical safety profile of telbivudine,a novel potent antiviral agent for treatment of hepatitis B . Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 2008年 52卷 第07期

[10] 刘克洲，陈智 . 人类病毒性疾病 . 北京：人民卫生出版社 , 2002年