主动免疫和被动免疫联合阻断乙肝母婴传播的研究

作者                              作者单位

何海英                   包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

刘利军                   包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

崔丽娥                   包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

杜风华                   包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

孙秀丽                   包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

王蔷                     包钢三医院儿科,内蒙古,包头,014010

我国为乙型肝炎(简称乙肝)的高发区，人群中表面抗原(HBsAg)阳性率高达14 %以上,乙肝携带者达1.2亿余人，并有明显的家庭聚集现象，其中母婴垂直传播是最主要的原因，而宫内传染、产时传播及产后传播是母婴传播的3种途径，是新生儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。我们于2004年3月起采用产前孕妇被动免疫即注射乙肝免疫球蛋白，产后婴儿给予乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫阻断母婴乙肝传播的研究，取得了良好的效果。

1 对象与方法

1.1 对象选择 我们自2004年3月开始对产前来我院妇产科门诊及妇保检查的大三阳(HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性)或小三阳(HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均阳性)孕妇50例，同时进行HBV-DNA的检测，随机分为两组，阻断组30例(其中大三阳7例)，对照组20例(其中大三阳5例);两组产妇平均年龄、分娩方式、免疫学指标、HBV-DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 接种方式 阻断组孕妇分别于孕28周、32周、36周、40周臀大肌注射乙肝免疫球蛋白(HBIG，中国生物技术集团公司，上海生物制品研究所生产，即上生甘迪)200 IU/mL，孕期共注射4次，对照组孕妇孕期定期作产前检查，不用HBIG。两组孕妇所生的婴儿均于出生后24 h内肌注HBIG 100 IU/mL(生产厂家同上)1次，乙肝疫苗(北京天坛生物制品股份有限公司重组疫苗)5 μg，半个月时再肌注乙肝免疫球蛋白100 IU，然后1个月和6个月再分别肌注乙肝疫苗5 μg。

1.3 随访和血清学检测 孕妇在孕28周前孕期检查发现HBsAg阳性者，进一步行乙型肝炎病毒标志物(HBSM)和HBV-DNA的检测，HBV-DNA≤4 000 copies/mL为正常范围;两组婴儿出生时断脐时采脐静脉血，7个月及12个月采股或颈静脉血，血样均送本院化验室检测，婴儿血清HBsAg阳性判为宫内感染。

1.4 检测方法 HBV-DNA检测采用PCR法。试剂盒由中山大学达安基因股份有限公司生产。乙型肝炎病毒M采用联合免疫吸附(ELISA)实验法，ELISA诊断盒由北京华大生产。

2 结果

阻断组与对照组婴儿HBsAg、抗-HBS阳性率比较见表1。由表1可见，阻断组婴儿血清HBsAg检出率明显低于对照组，阻断组婴儿血清抗-HBS阳性率明显高于对照组，两组比较，经行乘列表卡方检验差异有统计学意义(P<0.05)。孕妇为大三阳和小三阳且HBV-DNA>4 000 copies/mL的新生儿HBsAg携带情况见表2。表1 两组婴儿血清HBsAg阳性率比较表2 大三阳、小三阳孕妇婴儿HBsAg的携带情况

3 讨论

本资料表明，乙型肝炎病毒母婴传播的最易实现的为胎盘传播，对大三阳和小三阳孕妇进行HBIG被动免疫，能有效降低乙型肝炎病毒宫内感染率，阻断组婴儿血清HBsAg检出率均明显低于对照组。这与李云华等[1]报告产前用不同方案孕期注射HBIG可降低乙型肝炎病毒宫内感染率的结果一致。

胎儿宫内获得抗-HBS可能为孕期多次被动免疫的结果，资料显示，母亲HBsAg阳性，若不采取免疫干预措施，则婴儿约半数感染乙型肝炎病毒。在妊娠早期(21周前)胎儿无1例感染乙型肝炎病毒，而孕妇血中IGg抗-HBS可于妊娠21周后经胎盘滋养细胞主动转运至胎儿[2]，所以我们认为孕期多次于21周后给予HBIG被动免疫措施可阻断乙型肝炎病毒宫内传播。本研究阻断组在孕28周、32周、36周、40周分4次给予孕妇肌注HBIG 200 IU，结果婴儿血清抗-HBS阳性率：0天33.3 %、7个月46.7 %、12个月70.0 %，均明显高于对照组，提示宫内感染率明显低于未阻断组。

文献报道，大三阳和小三阳母亲的婴儿免疫失败率高，可达50 %～55 %[1]。本研究发现与报道的结果接近，同时小三阳且HBV-DNA滴度高于正常者新生儿感染机率也较高。目前认为主要是宫内感染乙型肝炎病毒，使表面抗体产生较慢或滴度较低，而孕妇在产前多次注射HBIG能提高体液免疫反应，干预孕妇体内HBsAg滴度，降低宫内感染[3]。因此，建议大三阳或小三阳且HBV-DNA滴度高于正常的育龄期妇女应选择适宜受孕机会，必要时进行免疫调节治疗，使HBV-DNA滴度阴转后再怀孕。

乙肝病毒母婴传播方式除经宫内胎盘传播外，分娩时经软产道接触母血及羊水传播，产后接触母亲唾液或母乳传播，故在新生儿初生24 h内及半个月各肌注HBIG 100 IU起到中和并逐渐消除分娩时经软产道接触母血及羊水和哺乳时母乳传播给新生儿的乙型肝炎病毒，使婴儿得到保护，吴俭等[4]报道大三阳、小三阳且HBV-DNA阳性的母乳HBV-DNA阳性率达40 %。故建议大三阳、小三阳且HBV-DNA阳性的母亲尽量避免母乳喂养。乙肝疫苗作为一种抗原，其阻断乙肝传播的免疫效果已被肯定，0、1、6月龄时肌注基因工程乙肝疫苗5 μg，其意义在于刺激机体细胞的免疫应答，使机体自动免疫，产生保护性抗体(抗-HBS)，以达到预防乙型肝炎的目的。

HBsAg阳性的孕妇，孕期多次HBIG免疫能使胎儿在宫内获得被动免疫，而减少乙型肝炎病毒在宫内感染。婴儿生后给予注射小剂量乙肝疫苗和HBIG可能起到聚合HBsAg的作用增强其免疫性，本研究随访婴儿到12个月时，抗-HBS阳性率由出生时的33.3 %提高到70.0 %，明显高于对照组。提示我们采用产妇孕期被动免疫及婴儿主被动联合免疫的方法,婴儿乙型肝炎免疫阻断率达90 %。段文斌等[5]报道,婴儿乙肝阻断率达93 %;岳亚飞等[6]报道阻断率达96.7 %;但大部分研究报道乙肝阻断率达90 %左右,与我们的研究结果相符。

总之，产前给予孕妇乙肝免疫球蛋白进行被动免疫，产后给予婴儿同时进行乙肝疫苗主动免疫和乙肝免疫球蛋白进行被动免疫，对于阻断乙型肝炎母婴传播的疗效肯定。

【参考文献】

[1] 李云华,高福泉,杨鲁华,等.乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的不同接种方法对阻断母婴乙型肝炎传播的研究[J].临床肝胆杂志，2002,18(1):59-60.

[2] 乐杰.妇产科学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2000：7-15.

[3] 吕晴，朱启熔，段恕诚,等.宫内乙型肝炎病毒感染婴儿免疫的特异淋巴细胞增殖实验研究[J].中华儿科杂志，1997，35(10)：26-27.

[4] 吴俭，曾义岚，胡蓉，等.乙肝病毒携带者围产期垂直传播防治策略探讨[J].四川大学学报,2000,21(11):947-948.

[5] 段文斌，王伯良，周小平，等.乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合阻断宫内感染的疗效观察[J].第四军医大学学报，2005,26(2)：191-193.

[6] 岳亚飞，李银姬，张树林.孕妇主动与被动联合免疫预防乙型肝炎病毒宫内感染的临床研究[J].中国围产医学杂志，2000，3(1)：3-5.