肾上腺髓质素的分子生物学意义及对肾脏损伤的影响

黄小段,孙少华,钟翠萍

兰州军区兰州总医院耳鼻喉科，兰州 甘肃 730050　兰州大学医学院法医学教研室，兰州 甘肃 730000 
   
     

　　0引言
    
　　肾上腺髓质素（adrenomedullin, ADM）是一种从人嗜铬细胞瘤组织中分离纯化出的多肽，它在正常肾上腺髓质及源于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤中含量丰富. 近年来发现ADM在肾脏功能调节方面起着重要作用，现对ADM的生物学特性、生物学作用及其对肾脏的作用进行概述.

　　1ADM的生物学特性

　　1.1氨基酸系列结构ADM前体含有185个氨基酸残基，其N端含有由21个氨基酸残基组成的信号肽，其中第95位至146位氨基酸残基水解出来即是成熟ADM. 因此，成熟ADM由52个氨基酸残基组成，其分子内含有2个二硫键，形成1个含有6个氨基酸残基的环状结构. ADM的C端酰氨化是维持ADM生物活性所必需的. ADM的生物学活性主要决定于C端第16~52肽段，N端的15个氨基酸残基对其影响很小. 人ADM的氨基酸系列与降钙素基因相关肽（CGRP）及胰淀粉样肽均有轻度同源. 大鼠ADM前体也含有185胩氨基酸残基，但其成熟ADM只有50个，并且其中有6个与人ADM不同.

　　1.2分布具有免疫活性的ADM在健康人体血浆中浓度为(19±5.4) pmol/L. ADM广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、肾、脾、十二指肠、颌下腺、心脏、脑、成神经细胞瘤和神经细胞瘤等多种组织. ADM作为循环激素和局部激素在人体内发挥作用.

　　1.3生物学作用

　　① 舒张血管，降低血压；对心脏的正性肌力作用；抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增生［1］；② 扩张支气管平滑肌；改善支气管微循环；扩张肺血管，降低肺动脉压；③ 促进胃酸分泌；④ 应用免疫组织化学定位和杂交表明，肾脏是ADM分布较高的器官之一. ADM能显著扩张肾动脉、入球小动脉，增加肾血流量，提高肾小球滤过率(GFR)；⑤ 参与多种激素分泌的调节. ADM可抑制肾上腺皮质球状带醛固酮的分泌；抑制心钠素的基因表达和蛋白分泌；抑制胰岛素的分泌；抑制氨甲酰胆碱诱导肾上腺髓质分泌儿茶酚胺；抑制血管紧张素及高血钾刺激所产生的醛固酮分泌；抑制基础促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌及促肾上腺皮质激素释放激素对ACTH分泌的促进作用；抑制VSMC生成ET1. 由于ADM影响以上激素分泌，从而参与调节血压、糖代谢和盐代谢［2］.

　　2肾上腺髓质素对肾脏的作用

　　近年发现，肾脏是ADM的重要靶器官，肾脏系膜细胞和肾小管细胞分泌的ADM，以自分泌/旁分泌方式发挥其强大的扩血管及利尿钠作用［3］，在肾脏功能调节方面起着重要作用.

　　2.1对肾血管的作用

　　已证实ADM具有扩血管和缩血管的作用，正是通过对血管的双重作用来调节血管张力与血流量.
 　　
　　目前认为，ADM的舒血管机制可能与下列途径有关. ① NO依赖机制: ADM的舒血管效应可能是通过NO介导的［4-5］. NO合成分泌增多的机制可能是ADM使内皮细胞内钙离子浓度增加，激活磷脂酶C产生三磷酸肌醇，而后激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），合成的NO通过旁分泌作用于血管平滑肌，以环磷酸鸟苷(cGMP)为第二信使介导血管舒张. ② 受体环磷酸腺苷(cAMP)途径: ADM通过直接作用于VSMC表面的ADM特异受体，以cAMP为第二信使介导血管扩张. 此外, ADM有可能通过与血管内皮细胞上的CGRP受体结合发挥作用. ③ 抑制ET和ATII的释放并拮抗其作用: 提示ADM可从基因水平、细胞水平调节血管活性物质间的平衡，在血管张力调节方面发挥重要作用. ④ ADM的舒血管作用也可能与三磷腺苷(ATP)敏感的K+通道、内皮细胞产生前列腺素等因素有关.

　　收缩血管作用: (1)增加肾素分泌  ADM引起血浆肾素增多，可能与以下因素有关：① 肾灌注压下降兴奋肾脏压力感受器；② 肾交感神经兴奋；③ ADM直接的细胞效应. 有实验观察到ADM刺激肾素水平增高即是由于刺激近球旁颗粒细胞分泌所致. (2)增强肾交感神经活动（renal sympathetic nerve activity, RSNA）可能与以下因素有关： ① 脑内ADM直接影响孔后区神经元放电以及增强压力感受器反射提高RSNA，使血管收缩，动脉血压升高. ② 脑内ADM可能作为一种神经肽通过受体介导参与心血管和RSNA调节. (3)诱导肾上腺髓质素释放儿茶酚胺，激活α肾上腺素能受体.

　　2.2对肾脏血流量和GFR的影响

　　肾小管局部产生ADM，通过肾小球入球、出球小动脉的扩张，增加肾血流量. 此效应主要来自血管内皮NO依赖机制. 目前外源性ADM对GFR的作用尚有争议，这可能与动物模型、ADM来源、给药方式和给药剂量不同有关.

　　2.3对肾脏细胞的作用

　　应用免疫组化技术发现，ADM定位于肾小球系膜细胞、毛细血管内皮细胞、VSMC以及肾小管细胞，由肾小球系膜细胞(MsC)产生. ① ADM可能通过cAMPPKA信号转导途径，抑制MsC增殖［6］、促进调亡、抑制迁移、抑制反应氧化代谢、刺激系膜细胞分泌透明脂酸，从而对缺氧性损伤起保护性作用. ② ADM可抑制内皮细胞调亡［7-8］：ADM经NO介导抑制内皮细胞调亡，是通过非cGMP依赖途径实现的. ③ ADM虽是一种利钠激素，但可以刺激远曲小管（DT）管腔膜钠离子/氢离子交换，从而使DT对钠离子重吸收增加，而对近曲小管（PT）无此作用. ④ ADM作为一种舒血管活性肽，在人肾小管上皮细胞系对转化因子β1具有拮抗作用［9］.
 
　　2.4利钠和利尿作用

　　持续肾内输入ADM可显著利尿和促利钠排泄，使DT重吸收钠降低. 大剂量时，还可引起尿钠排泄分数升高，以及肾血流量、GFR增加.

　　2.5在肾脏缺血再灌注损伤中的作用

　　肾脏缺血再灌注损伤后炎症反应过程中，白细胞浸润，呼吸爆发产生的活性氧是造成肾组织细胞损伤的主要原因［10］. ADM可能经cAMPPKA途径实现其减少活性氧生成的作用. TNFα和IL1刺激系膜细胞合成和分泌ADM，因此ADM可能在肾缺血再灌注时浸润的中性粒细胞分泌和IL1，TNFα诱导下经系膜细胞在氧化应激状态下的操作，在肾脏缺血再灌注损伤中也起到了一定的保护作用.   ADM在肾脏具有抵制血小板生长因子刺激下系膜细胞ET1的生成、下调肾组织和血管内皮细胞表达ET1mRNA、拮抗去甲肾上腺素和AT收缩肾血管作用、促进肾血管内皮细胞合成释放NO等生物学效应. 因此，ADM可能通过调节各种血管活性物质的比率,降低血管张力，增加肾血流灌注来实现其减轻肾缺血再灌注损伤的保护作用。   
　　综上所述，ADM作为一种生物活性多肽，不但具有扩张肾血管降压和排钠利尿作用，还具有调控MsC增殖、调亡和对肾小球细胞损伤起保护作用等生物学效应，从而在调节肾脏功能中发挥重要作用.

【参考文献】
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　　［4］Eto T. A review of the biological properties and clinical implications of adrenomedullin and proadrenomedullin Nterminal 20 peptide (PAMP), hypotensive and vasodilating peptides ［J］. Peptides, 2001, 22(11):1693-1711.

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　　［8］Abe M, Sata M, Nishimatsu H, et al. Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia［J］. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 306(1): 10-15.

　　［9］马春艳，王海燕. 肾上腺髓质素在人肾小管上皮细胞系对转化生长因子β的拮抗作用［J］. 中华医学杂志, 2001，8(8)：476-479.

　　［10］FernandezSauze S, Delfino C, Mabrouk K, et al. Effects of adrenomedullin on endothelial cells in the multistep process of angiogenesis: involvement of CRLR/RAMP2 and CRLR/RAM3 receptors［J］. Int J Cancer, 2004, 108(6): 797-804.