甲状腺激素抵抗综合征一家系临床表型分析

作者:刘靖芳,施秉银
     
 (西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安  710061)

     
【关键词】  甲状腺激素；促甲状腺激素；甲状腺激素抵抗

　　摘要：目的  对一甲状腺激素抵抗综合征患者及其家系成员进行调查分析。方法  对患者及其14名家系成员详细询问病史，并行TT3、TT4、FT3、FT4、uTSH、TGAB及TMAB检查。结果  家系中5名患者血清甲状腺激素水平升高，促甲状腺激素水平(TSH)也高于正常；他们的临床表现各异，有的表现为甲减，有的表现为甲亢，有的无任何临床症状。结论  甲状腺激素抵抗综合征是一种临床表现复杂多变、极易漏诊、误诊的遗传性疾病。

　　关键词：甲状腺激素；促甲状腺激素；甲状腺激素抵抗

　　甲状腺激素抵抗综合征是一种罕见的遗传性疾病，其血清游离T3和(或)游离T4升高伴不适当正常或升高的血清促甲状腺激素(thyrotropin, TSH)水平为该病的典型特征，以家族性发病多见。迄今为止，国外已报道700多例患者，发病率大约为1/5万。我院门诊2004年发现一例甲状腺激素抵抗综合征家系。我们对先证者及其家系成员进行了详细调查与分析，现总结报告如下。

　　1  临床资料

　　1.1  先证者  女性，12岁，自幼即畏寒、乏力、纳差、便秘，未给予足够的重视。随后逐渐出现记忆力减退，学习成绩下降，脱发。无视力及听力障碍，生长发育正常。两年前在外院检查发现甲状腺肿大，甲功示：TT3 2.07μg/L(正常值0.8-2.2μg/L)，TT4 154.6μg/L(正常值42-135μg/L)，FT3 11.49pmol/L(正常值2.91-9.08pmol/L)，FT4 31.35pmol/L(正常值9.05-25.5pmol/L)，hsTSH 45.99mu/L(正常值0.4-3.1mu/L)。来我院门诊，复查甲功：TT3 2.12μg/L ，TT4 96.1μg/L，FT3 12.05pmol/L，FT4 20.53pmol/L，uTSH 31.7mu/L，诊断为“原发性甲减”，给予“优甲乐50-100μg/d”治疗两年，甲状腺无明显缩小，复查甲功：TT3 2.852μg/L，TT4 153.52μg/L，uTSH 9.524mu/L。体格检查：体温36.5℃，呼吸20次/min，脉博68次/min，血压120/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，体重40kg，身高155cm。发育正常，营养中等。皮肤干燥、粗糙。无胫前黏液性水肿，头发较稀疏。无Graves病眼征。甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无触痛，无震颤及血管杂音。心率68次/min，律齐，心音低钝。腹软，肝脾肋下未触及。实验室检查：血、尿、粪常规均正常；血电解质、肝功、肾功及血浆蛋白均正常；促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone, TRH)兴奋试验：uTSH基础值40.5mu/L, 30′>50mu/L；甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAB)、甲状腺微粒体抗体(thyromicrosome antibody, TMAB)及甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody, TsAb)正常；垂体MRI未见异常。甲状腺B超：甲状腺弥漫性肿大，右叶24mm×20mm，左叶24mm×17mm，光点分布均匀。为评价患者外周组织对甲状腺激素的反应性，停用优甲乐，行T3抑制试验。具体方法为：自实验第一天起每天给予LT3口服，并逐渐增加LT3的剂量，由50μg/d增至100μg/d和200μg/d，每一剂量持续3d，在试验前及每一剂量应用3d后，分别测定甲功、泌乳素、血脂、铁蛋白、肌酸磷酸激酶、脉搏和基础代谢率(basal metablism rate, BMR)(表1)。

　　表1  评价患者外周组织对T3的反应（略）

　　Table 1  Evaluation of response of peripheral tissues to T3 in the patients

　　1.2  家系调查  该家系4代15人，男性9人，女性6人，平均年龄32.8岁。家系中无近亲婚配史。外祖母(Ⅱ1)有怕热、多汗、心悸等症状，甲状腺Ⅰ度肿大，未触及震颤及结节，心率100次/min，律齐，心音有力；曾祖母(Ⅰ2)、母亲(Ⅲ2)、弟弟(Ⅳ2)甲状腺Ⅰ度肿大，无其他任何临床症状。其中年龄最大者65岁，年龄最小者5岁。家系谱见图1。

　　图1  患者家系谱（略）

　　Fig.1  Pedigee of the patient  The arrow shows the proband   

　　对15名家系成员均例行甲状腺功能检查(包括TT3 、TT4 、FT3 、FT4、uTSH、TGAB、TMAB)。家系成员Ⅰ2、 Ⅱ1、Ⅲ2及Ⅳ2血清甲状腺激素水平升高，TSH也高于正常值；成员Ⅲ6血清甲状腺激素水平正常，uTSH也高于正常值。家系中其他人甲状腺功能检查正常(表2)。
　　
　　表2  家系成员的甲状腺功能检查结果（略）

　　Table 2  Thyroid function test results of family members

　　3  讨论

　　甲状腺激素抵抗综合征由Refetoff于1967年首次报道,故也称为Refetoff综合征。是由于机体靶器官对甲状腺激素的反应性降低而引起的以血清甲状腺激素水平升高，TSH不能被反馈抑制为特征的一种临床综合征。该病患者自身分泌的甲状腺激素结构正常，甲状腺激素转运或代谢亦无异常，血中也无甲状腺激素拮抗物存在，其病因多是由于甲状腺激素受体β基因突变所致。根据对甲状腺激素抵抗的组织分布不同，该病可分为三型：全身性抵抗(generalized resistance to thyroid hormone, GRTH)、选择性垂体抵抗(pituitary resistance to thyroid hormone, PRTH)和选择性外周抵抗(peripheral resistance to thyroid hormone, PerRTH)，其中GRTH最常见，男女发病率之比近似1∶1。由于垂体及外周组织对甲状腺激素都存在抵抗，正常范围的甲状腺激素不能达到抑制垂体TSH的分泌及外周组织对它的需求，垂体TSH分泌增加以刺激甲状腺激素分泌，直至能够抑制垂体TSH分泌的水平为止。这样甲状腺激素增高，TSH处于正常范围或轻度增高，外周组织不出现甲状腺功能异常的表现，大多数患者常无临床表现，多于偶然检查中发现。如抵抗程度较重,即使血中甲状腺激素升高,也会出现甲减症状。 PRTH患者仅垂体对甲状腺激素抵抗，而外周组织对它敏感，因此正常范围的甲状腺激素不能抑制TSH的分泌。TSH增高刺激甲状腺分泌甲状腺激素，患者有甲状腺毒症的临床表现，甲亢的病情由轻至中度，无突眼、黏液性水肿等，男女发病率为1∶2。PerRTH患者只有外周靶细胞对甲状腺激素不敏感而垂体TSH细胞对甲状腺的反应正常，多数患者有家族史，甲状腺肿大，临床表现为甲减。此型目前报道的非常少，可能是因为甲状腺激素及TSH均正常，因而临床上非常容易忽视。该家系四代，每代均可见患者，男女均有患病，无病的亲代其子女也不患病，符合常染色体显性遗传规律。家系中5名患者临床表现有同、异及轻重程度的不同。其共同特征有：①甲状腺弥漫性肿大；②血清甲状腺激素水平升高；③TSH水平升高；④临床表现与实验室检查结果不符。先证者TRH兴奋实验呈正常反应,垂体MRI未见异常,多次甲状腺功能检查提示FT3、FT4升高，uTSH升高，2年来给予LT4治疗，疗效欠佳，TSH一直高于正常，给予患者外源性LT3 50μg/d口服不能完全抑制TSH，仅超生理剂量的T3(100-200μg/d)才可完全抑制TSH的合成和分泌(TSH降至0.15mu/L)。患者基础的心率、血脂、铁蛋白、肌酸磷酸激酶及BMR均在正常范围之内，给予100-200μg/d T3后，心率、基础代谢率及胆固醇仅有轻微的改变，铁蛋白较基础值降低，肌酸磷酸激酶升高，表明垂体及外周组织对甲状腺激素都存在抵抗，但外周组织对甲状腺激素的抵抗程度较严重，因而患者以甲状腺功能减退为主要临床表现，符合“GRTH”的诊断。家系中其他三名患者(曾祖母、母亲、弟弟)虽然也表现为GRTH，但除甲状腺肿大外，他们无其他任何临床症状。外祖母有怕热、多汗、心悸等轻微的甲亢症状，表现为PRTH，同一个家系中不同个体之间存在这种临床表现的异质性，可能与甲状腺激素受体在不同组织中的分布不同，各组织对甲状腺激素的抵抗程度不一有关；另外，正常受体与突变受体在一定组织中的比例不同，突变受体对正常受体功能的抑制(优势负性效应，dominantnegative activity)程度不同，也可能产生不同类型、不同程度的抵抗[1]。有人也提出PRTH和GRTH是一种单基因病的不同临床表现谱[2]。甲状腺激素抵抗综合征患者血清TSH抗体、甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin, TSI)及TGAb和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase antibody, TPOAb)均为阴性。但有报道甲状腺激素抵抗综合征可以与其他甲状腺自身免疫性疾病共存，如桥本甲状腺炎、Graves病等[34]。Aksoy等[4]报道了1例甲状腺激素抵抗综合征家系，家系中所有患者均合并有桥本甲状腺炎，血清甲状腺自身抗体阳性，但由于甲状腺滤泡细胞的破坏，血清甲状腺激素水平仅轻度升高，TSH往往显著升高。因此，对于甲状腺激素抵抗综合征患者应常规筛查甲状腺自身抗体。该家系中先证者的母亲除血清甲状腺激素水平及TSH增高外，TGAB及TMAB亦均较正常升高。因此，该患者在甲状腺激素抵抗的基础上，同时合并桥本氏甲状腺炎。甲状腺激素抵抗综合征可以导致智力障碍、生长发育迟缓及躯体畸形等多种缺陷，严重影响人口素质。而该病的临床表现复杂多变，血清甲状腺激素水平升高，同时伴有甲状腺肿大，因此极易误诊为甲亢或甲减等一些常见的甲状腺疾病，采取抗甲状腺药物、131I或甲状腺手术切除等不恰当的治疗措施。我们对该家系的调查发现4代中5人患病，而其中4人此前一直未能被识别诊断出来，说明提高对该病的认识和诊断水平，加强对患者家系的调查，对深入开展优生优育工作，提高我国人口素质是十分重要的。

参考文献：

　　[1]Carvalho GA, Ramos HE. Resistance to thyroid hormone [J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2004, 48(1):8392.

　　[2]Safer JD, OConnor MG, Colan SD, et al. The thyroid hormone receptor_beta gene mutation R383H is associated with isolated central resistance to thyroid hormone [J]. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84(9):30993109.

　　[3]Smallridge RC, Parker RA, Wigs EA, et al. Thyroid hormone resistance in a large kindred: physiologic, biochemical, pharmacologic and neuropsychologic studies [J]. Am J Med, 1989,86(3):289296.

　　[4]Aksoy DY, Gurlek A, Ringkananont U. Resistance to thyroid hormone associated with autoimmune thyroid disease in a Turkish family [J]. Endocrinol Invest, 2005, 28(4):379383.