罗格列酮干预前后2型糖尿病患者血清瘦素水平的变化

作者:高烨,何岚,王晓明
 
【关键词】  2型糖尿病；瘦素；罗格列酮；胰岛素抵抗

　　摘要：目的  观察罗格列酮干预前后2型糖尿病患者血清瘦素水平的变化，探讨罗格列酮改善胰岛素敏感性的可能途径。方法  30例新诊断的2型糖尿病患者随机分为罗格列酮组(4mg/d)、二甲双胍组(750mg/d)和磺脲组(达美康160mg/d)。应用放射免疫法检测治疗前及治疗12周后的血清瘦素水平，同时检测血胰岛素和糖化血红蛋白的水平。结果  药物干预前后三组的空腹血糖、糖化血红蛋白明显降低，而空腹胰岛素水平未见明显变化。罗格列酮干预后血清瘦素明显减低，胰岛素敏感性显著提高，而二甲双胍组和磺脲组未见明显变化。结论  罗格列酮可能通过降低2型糖尿病患者血清瘦素的水平而改善胰岛素的敏感性。

　　关键词：2型糖尿病；瘦素；罗格列酮；胰岛素抵抗

　　The serum level of leptin before and after rosiglitazone　administration in type 2 diabetes

　　Gao Ye, He Lan, Wang Xiaoming

　　(Department of Emergency; Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061; Department of Internal Medicine, Shannxi Peoples Hospital, Xian 710061, China)

　　ABSTRACT: Objective  To observe leptin level before and after rosiglitazone administration and to explore the possible mechanism of rosiglitazones improving insulin sensitivity. Methods  A total of 30 patients newly diagnosed with type 2 diabetes were separated into three groups at random, and treated with rosiglitazone (4mg/d), metform (750mg/d) and gliclazide (160mg/d), respectively. Serum leptin, insulin and GHbA1c were measured after 12 weeks. Results  After 12 weeks treatment, the fasting glucose and GHbA1c in each group declined sharply, while free insulin did not change. The leptin level in rosiglitazone group decreased and insulin sensitivity was improved after administration, but there was no change in metformin and sulfonylureas groups. Conclusion  Leptin may play a role in rosiglitazones mediating the insulin sensitizing effects.

　　KEY WORDS:type 2 diabetes mellitus; leptin; rosiglitazone; insulin resistance

　　瘦素(leptin)是肥胖基因的编码产物，可以降低胰岛素的敏感性，在2型糖尿病的发病中具有重要作用。罗格列酮通过改善胰岛素的外周效应，增加外周组织对糖的摄取，从而降低血糖。本研究通过观察罗格列酮干预前后2型糖尿病患者血清瘦素水平的变化，探讨罗格列酮改善胰岛素敏感性的可能途径。

　　1  材料与方法

　　1.1  研究对象  本研究收集2003年3月至2004年3月西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科门诊及住院新诊断的2型糖尿病患者30例。其中男性17例，女性13例。年龄36-62岁(平均49.89±10.98岁)；肥胖者[体重指数(body mass index, BMI)≥25]20例，非肥胖者(BMI＜25)10例。纳入标准：按2000年WHO规定的2型糖尿病诊断标准，即空腹血糖(fasting blood sugar, FBS)≥7.0mmol/L和(或)随机血糖、餐后2h血糖≥11.1mmol/L。排除标准：有心力衰竭、不稳定性心绞痛、近1年内发生心肌梗死或肝肾功能不全者；高血压未得到满意控制者，其血压>190/105mmHg(1mmHg＝0.133kPa)；妊娠或哺乳期妇女；存在酮尿；正在使用其他影响血糖的药物(如：胰岛素、甲状腺激素、类固醇)；对低血糖反应迟钝及酗酒者；伴发肿瘤、结核、甲状腺疾病的患者。

　　1.2  研究方法  所有受试糖尿病患者空腹、脱鞋、免冠，准确测量身高、体重，于清晨空腹状态下行75g葡萄糖耐量实验及同步胰岛素释放(北京中国原子能科学研究院提供的药盒)，同时空腹采血进行糖化血红蛋白(GHbA1c，美国BioRad公司提供的药盒)检测；另采2mL静脉血，离心分离血清，冻存于-20℃冰箱以备检测Leptin。Leptin水平测定采用放射免疫分析法，试剂盒由美国Linco公司提供。30例患者随机分为三组，分别给予罗格列酮4mg/d、二甲双胍750mg/d或磺脲类降糖药格列齐特160mg/d，持续治疗12周后再次检测上述各指标。胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index, ISI)：按李光伟等提出的改良胰岛素敏感指数方法计算，即将测定的空腹血糖及空腹胰岛素(free insulin, FINS)值按公式1/(FINS×FBS)的自然对数进行计算，即ISI=ln[1/(FINS×FBS)]。

　　1.3  统计学分析  实验资料结果以均数±标准差(±s)表示，数据分析用SPSS10.0软件完成。

　　2  结果

　　2.1  应用罗格列酮、二甲双胍、格列齐特干预前后糖代谢相关血清指标水平的变化  应用罗格列酮、二甲双胍、格列齐特干预前后罗格列酮组、二甲双胍组、格列齐特组体重指数均无明显变化(P>0.05)。各组空腹血糖、糖化血红蛋白药物干预后明显降低，具有统计学意义(P<0.05)；药物干预后各组空腹胰岛素水平未见显著差异(P>0.05)。罗格列酮组在用药之后胰岛素敏感性明显改善(P<0.05)，而二甲双胍组和格列齐特组用药前后未见明显变化(P>0.05，表1)。

　　表1  罗格列酮、二甲双胍和格列齐特治疗前后各相关指标的变化（略）

　　Table 1  Changes of the serumrelated markers before and after the treatment with rosiglitazone, metformin or gliclazide
　　
　　BMI: body mass index; FBS: fasting blood sugar; FINS: free insulin; ISI: insulin sensitivity index; GHb: glycohemoglobin
 
　　*P<0.05, before vs. after treatment with rosiglitazone; #P<0.05, before vs. after treatment with metformin; △P<0.05, before vs. after treatment with gliclazide

　　2.2  应用罗格列酮、二甲双胍、格列齐特干预前后血清leptin水平的变化  罗格列酮组治疗后空腹血清Leptin水平较治疗前下降[(15.02±15.41)μg/L vs.(11.43±12.37)μg/L]，具有统计学意义(P<0.05)；二甲双胍组Leptin水平也显示下降[(6.49±3.10)μg/L vs.(5.67±2.45)μg/L]，而格列齐特组血清Leptin水平略有上升[(5.91±2.71)μg/L vs. (8.09±6.16) μg/L]，但后两者均无统计学意义(P>0.05，图1)

2.3  罗格列酮组治疗前后leptin水平改变与血糖变化的关系  Leptin水平的变化(△leptin)与空腹血糖变化(△FBS)及糖化血红蛋白的下降(△GHbA1c)无明显相关性。

　　图1  药物干预前后瘦素水平的变化（略）

　　Fig.1 The comparison of leptin level before and after treatment with rosiglitazone, metformin and gliclazide

　　3  讨论

　　罗格列酮是属于噻唑烷二酮类(thiazolidinedions, TZD)的一种新型的抗糖尿病药物。通过改善胰岛素的外周效应，增加外周组织对糖的摄取，从而降低血糖并改善脂代谢紊乱，同时血胰岛素水平也下降。过氧化物酶增殖物活化受体γ(peroxisome proliferatoractivated receptorγ, PPARγ)为TZD的核受体，主要存在于脂肪细胞，也少量存在于骨骼肌、肝脏和其他组织器官中。罗格列酮通过激活核内PPARγ，促使一系列与糖、脂代谢有关的关键基因、酶蛋白的表达而发挥其降糖、调脂、提高胰岛素敏感性的作用。瘦素是肥胖基因的编码产物，可以降低胰岛素敏感性，在2型糖尿病的发病中具有重要作用。而罗格列酮是否通过影响瘦素水平来改善胰岛素的敏感性，国内的临床资料较少。本次实验对10例新诊断的2型糖尿病患者应用罗格列酮治疗12周，结果显示空腹血糖及糖化血红蛋白均明显改善。胰岛素敏感指数由-4.52±0.48上升为-4.08±0.44，具有统计学意义(P<0.05)。二甲双胍及格列齐特对照组血糖和糖化血红蛋白亦有明显下降，但其胰岛素敏感性未见显著改善，再次证实了罗格列酮通过改善胰岛素敏感性降低血糖。本研究中，新诊断2型糖尿病患者用罗格列酮治疗12周后，空腹血清瘦素水平明显较干预之前下降，而二甲双胍和格列齐特对照组在药物干预前后血清瘦素水平无明显改变。同时，相关分析证实瘦素水平的变化与血糖以及糖化血红蛋白的变化没有相关性。从而排除了由于糖代谢状态本身改变引起的瘦素水平下降对结果的干扰。本实验结果与Boden[1]和Watanabe[2]报道的给2型糖尿病患者用TZD干预后，血清Leptin水平明显下降、糖代谢明显改善结果类似。此外，Nolan等[3]证实曲格列酮可拮抗由胰岛素刺激的人原代脂肪细胞瘦素水平的升高，并且可减少约40%原代脂肪细胞瘦素的产生。但在肥胖非糖尿病人群中(平均BMI 32.4kg/m2)，用曲格列酮干预12周(400mg/d)，尽管空腹及餐后血浆胰岛素水平下降了40%-50%，而空腹血浆瘦素水平却没有明显改变。患有多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗患者(平均BMI 31.9kg/m2)，用罗格列酮(4mg/d)治疗3月，瘦素浓度没有明显改变[4]。提示噻唑烷二酮类衍生物可能对于BMI≥30kg/m2的肥胖患者的循环瘦素水平无明显影响。在本研究中，实验对象平均BMI为(26.20±2.33)kg/m2，明显小于上述研究中研究对象的平均水平，而且，罗格列酮干预后，血清瘦素水平下降，胰岛素敏感性提高。说明瘦素与胰岛素敏感性密切相关，罗格列酮有可能通过改变某些脂源性激素如瘦素的水平而改善胰岛素抵抗。最近，日本学者Nishio等[5]再次证实应用吡格列酮可以明显降低2型糖尿病患者血清瘦素水平并提高胰岛素的敏感性，与我们的研究结果一致。我们的研究显示，罗格列酮治疗12周后，瘦素水平下降，胰岛素敏感性明显改善。提示对于BMI指数较小的轻度肥胖2型糖尿病患者，罗格列酮可能通过降低血清瘦素水平来改善胰岛素的敏感性。

　　参考文献：

　　[1]Boden G, Cheung P, Mozzoli M, et al. Effect of thiazolidinediones on glucose and fatty acid metabolism in patients with type 2 diabetes [J]. Metabolism, 2003, 52(6):753759.

　　[2]Watanabe S, Takeuchi Y, Fukumoto S, et al. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients [J]. J Bone Miner Metab, 2003, 21(3):166171.

　　[3]Nolan JJ, Olefsky JM, Nyce MR, et al. Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects [J]. Diabetes, 1996, 45(9):12761278.

　　[4]Belli SH, Graffigna MN, Oneto A, et al. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, growth factors, and reproductive disturbances in women with polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril, 2004, 81(3):624629.

　　[5]Nishio K, Sakurai M, Kusuyama T, et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2006, 29(1):101106.