黄芪、丹参注射液对早期糖尿病肾病的影响

作者:刘君海,邓雪梅,石秀林

 作者单位：1.广东医学院第二附属医院，广东 湛江 524003；2.中山大学附属第二医院，广东 广州 510001
 
  【摘要】  目的 探讨黄芪、丹参注射液对早期糖尿病肾病的疗效及影响。方法 90例早期糖尿病肾病（DN）患者分成3组：黄芪注射液治疗组、丹参注射液治疗组和对照组，分别检测治疗前后24 h尿微量白蛋白（mALb）、转化生长因子β1（TGFβ1）和IV型胶原（IVC），并观察疗效。结果 与治疗前相比，黄芪注射液和丹参注射液治疗组治疗后24 h尿mALb、TGFβ1和IVC显著下降；对照组治疗前后无明显改变。相关分析表明，尿TGFβ1和IVC均与尿mALb呈正相关。结论 黄芪、丹参注射液治疗早期糖尿病肾病可以减少TGFβ1、IVC的产生，降低非酶糖化，同时可能存在对糖尿病肾病患者黏附分子有拮抗作用，从而保护肾脏功能、延缓DN的发展。

【关键词】  黄芪；丹参；糖尿病肾病；微量白蛋白；转化生长因子β1；IV型胶原

　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见的慢性并发症之一，临床早期表现为微量白蛋白（mALb）尿的出现，如不能得到及时预防会导致尿毒症，故早期防治颇为重要。为寻找能选择作用于肾脏化生长因子β1（TGFβ1）系统的药物，来防止易患人群DN的发生、发展，本研究用黄芪、丹参注射液进行治疗，并用24 h尿TGFβ1、IV型胶原（IVC）及mALb作为观察指标以探讨黄芪、丹参对DN的影响。

　　1  对象和方法

　　1.1  对  象
   
　　根据1999年WHO糖尿病诊断标准，选择尿mALb增高的病人，收集24 h尿测定3次，每次间隔2~3周，对3次中有2次尿mALb达30~300 mg/24 h的患者，在排除其他引起蛋白尿增加的因素，如肾脏病、泌尿系感染、心衰、原发性高血压、肿瘤和剧烈运动等，即作为入选对象。将患者随机分为3组：黄芪注射液治疗组、丹参注射液治疗组和对照组，每组30例，治疗前各组的年龄、性别、病程、基础代谢率（BMI）、血清尿素氮（BUN）、铬（Cr）、血脂、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）等临床指标均无显著差异性。

　　1.2  方  法
   
　　黄芪注射液治疗组，用黄芪注射液（哈尔滨圣泰制药厂生产，含黄芪20 g/10 ml）50 ml加入0.9%生理盐水，每天1次，2周为1疗程，共2个疗程，2个疗程之间间隔1周；丹参注射液治疗组，用丹参注射液（正大青春宝药业公司生产，批号0207194，每支10 ml，含丹参15 g/ml）20 ml加入0.9%生理盐水，每天1次，2周为1疗程，共2个疗程，2个疗程之间间隔1周；对照组，不予给药。4~6周重复检测24 h尿TGFβ1、IVC及mAlb。尿mALb检测采用散射速率法，使用Beckman Array 360测定；TGFβ1检测采用酶联免疫吸附法，使用德国DRG公司试剂盒测定；尿IVC检测采用ELISA法，使用上海华美公司试剂盒测定。

　　1.3  统计学方法
   
　　所有结果以均数±标准差（±s）表示，治疗前后采用配对t检验，P＜0.05差别有统计学意义，部分数据进行相关分析。

　　2  结  果
   
　　三组糖尿病肾病患者治疗前24 h尿mALb、TGFβ1和IVC无显著差异性（P＞0.05）；对照组治疗前后24 h尿mALb、TGFβ1和IVC无明显下降（P＞0.05）；黄芪注射液治疗组治疗后24 h尿mALb、TGFβ1和IVC较治疗前的明显下降（P＜0.05或P＜0.01）；丹参注射液治疗后24 h尿mALb、TGFβ1和IVC较治疗前有明显下降（P＜0.05）（表1）。同时作相关性分析：24 h尿TGFβ1与mALb呈正相关（r=0.397，P<0.001）；24 h尿IVC与mALb呈正相关（r=0.203，P<0.001）。

　　3  讨  论

DN是DM常见的并发症之一，在DM人群中的

　　表1  三组糖尿病肾病患者治疗前后24 h尿mALb、TGFβ1、IVC的变化(略)

　　发生率为20%~40%，伴有终末期DN的5年生存率小于20%。当24 h尿白蛋白排泄量（UAER）为20~200 μg/min时，提示出现微量蛋白尿，此阶段被称为早期DN（IDN），如错过治疗机会，则可发展为临床蛋白尿。从发生临床蛋白尿到肾功能衰竭平均生存期不过7年，此过程是不可逆的。mALb作为DN的早期指标已被广泛应用于临床。DN发病机制复杂，近年来越来越多的证据表明TGFβ1在DN的发生发展中起着重要作用，可能为DN发病机制的最后共同通路［2］，与IVC的代谢和调节密切相关［3］。TGFβ1是TGFβ家族中的一员，它是由两条12.5 kD、以二硫键结合的多肽链组成的二聚体［4］。在人类中，TGFβ有3种同功异构体：TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它们的生物学特性基本是相同的。TGFβ1是一种相对分子质量为25 000的多肽，具有多种生物学活性，参与细胞增殖分化与细胞外基质的代谢调控，可以促进系膜细胞等合成和分泌IVC等细胞外基质(ECM)成分增加，同时促使ECM在系膜区积聚，最终导致肾小球硬化。有研究证实［5］在DN状态时，高血糖、糖基化终末产物等因素均可诱导肾脏中TGFβ1，一方面可刺激基质成分如IVC的合成分泌增加，另一方面TGFβ1可通过抑制IVC酶的合成使ECM的降解减少，导致ECM堆积引发DN。黄芪注射液是纯中药黄芪的提取物，主要成分是黄芪皂甙、黄酮类、多糖类等多种有效成分，具有益气利水、健脾益肾、扩张血管、改善微循环的作用。现代药理研究表明［6］，黄芪能增强和调节免疫反映效应，防止或逆转尿蛋白作用；可以降低DN大鼠血糖，减少尿mALb的排出，抑制肾脏肥大的作用；抑制DN大鼠皮质TGFβ1的过度表达。丹参是唇形科多年生草本植物，其根茎中含有大量的二萜色素、丹参素、二基醛等多种物质，具有活血化瘀、降低血液粘度等作用，已广泛用于心脑血管病的治疗，而我们将丹参用于早期DN患者，发现可使患者血浆IVC水平及24 h UAER明显下降，同常规治疗组相比有显著性差异。因此认为，抑制IVC的合成可能是丹参对DN防治作用的重要机制之一。近年有学者探讨细胞黏附分子P选择素及其介导的内皮损伤和血小板聚集参与了DN的发生发展，至于丹参是否有直接拮抗P选择素的作用有待进一步研究。本研究用黄芪、丹参注射液分别对IDN患者进行为期四周的治疗，结果显示，黄芪、丹参注射液均能减少DN患者的尿mALb、TGFβ1和IVC。综上，黄芪、丹参注射液通过抑制DN患者TGFβ1等细胞因子的过度表达，改善肾脏细胞外基质蛋白代谢异常，发挥抗纤维化的作用，有效地保护肾脏。同时黄芪、丹参注射液还能显著改善DN患者的糖代谢，降低DN患者的HbA1c，减轻非酶糖基化，进一步降低肾脏TGFβ1表达和IVC的合成，保护DN患者的肾脏功能，从而有效地防止和延缓DN的发生发展。目前DN尚无特效治疗,西医西药效果差,故应用中医中药黄芪、丹参注射液对IDN治疗具有临床实用价值，而且无不良反应发生，值得推广应用。

【参考文献】
  　　［1］ 郭芳,周国英.中西医结合治疗早期糖尿病肾病进展［J］.实用中医药杂志,2006,22(3):186187.

　　［2］ Sharma K,Ziyadeh F N.Biochemical events and cytokine interactions linking glucose metabolism to the development of diabetic nephropathy［J］.Semin Nephrol,1997,17(2):8092.

　　［3］ Weber K T,Fibrosis, a common pathway to organ failure: angiotensin II and tissue repair［J］.Semin Nephrol,1997,17(5):467491.

　　［4］ Ando T,Okuda S,Tamaki K,et al.Localization of transforming growth factorbeta and latent transforming growth factorbeta binding protein in rat kidney［J］.Kidney Int,1995,47(3):733739.

［5］ 谭燕,杨永年,TGFβ在糖尿病肾病发病机制中的作用及意义［J］.中国糖尿病杂志,2000,8（3）:178.

　　［6］ 石君华,章如虹.黄芪对实验性糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究［J］.中国中医药科技,1999,6（5）:314316.