2型糖尿病导致骨质疏松症的机理研究进展

作者:瞿勇,蓝青强,刘鹏
   
作者单位：广西中医学院附属瑞康医院，广西南宁530011

   
   【关键词】  糖尿病 2型 骨质疏松

    2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是一种严重影响人类生命健康的疾病，随着社会经济的发展和人均寿命的延长，其患病率呈流行性趋势，给社会带来巨大的危害和沉重的负担。对于糖尿病合并心脏、血管、神经、肾脏等组织的慢性进行病变已被临床研究所证实，而骨质疏松症是否与T2DM 有必然关系至今尚存在争议。一般认为，糖尿病并发骨质疏松受多种因素影响，其机理目前不是很清楚，与性别、年龄、体重、种族及营养状况等因素有关之外，与骨代谢的调节因素及骨矿物质代谢也有关。笔者现就T2DM易致骨质疏松症这一论点的近年来研究进展进行综述如下。

　　1  胰岛素缺乏

    糖尿病为慢性内分泌代谢性疾病，其病理生理表现为胰岛素相对或绝对的不足，而胰岛素在骨代谢过程可能有直接作用，即胰岛素通过成骨细胞表面存在的胰岛素受体，刺激成骨细胞核苷的合成［1］。从而促进骨胶原的合成，增加骨骼中钙的沉积。T2DM 患者其胰岛素分泌量表现为相对不足，至后期时其绝对分泌量亦显不足，因此其骨质疏松较正常人群易发生。同时胰岛素的绝对和相对缺乏可导致脂质代谢障碍和负氮平衡，引起骨骼系统内糖蛋白和胶原合成的减少，分解加速，致使骨基质改变。另外，胰岛素缺乏可使血浆骨钙素水平降低，引起骨质疏松［2］。胰岛素有刺激骨细胞摄取氨基酸的作用，故胰岛素缺乏，骨蛋白分解，骨盐沉着降低，致骨形成减少，也是骨质疏松形成原因之一［3］。胰岛素样生长因子(IGF)减少也与骨质疏松相关，IGF是一种多肽类生长因子，与成骨细胞和破骨细胞的功能及其成骨、破骨偶联有着密切的关系，包括骨在内的多种组织可产生IGF-1和IGF-2。其中IGF-1作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加有功能的成骨细胞数目，最终促进骨基质的形成，IGF-1还直接作用于成骨细胞的分化功能，增加骨胶原的形成和成骨细胞的活性。同时，IGF-1也可以调节骨吸收，抑制骨胶原降解，对于骨量的维持有重要作用［4］。史秀琴等［5］观察51例糖尿病患者与40例对照组发现，糖尿病患者的IGF-1及骨密度较对照组低，骨质疏松的发病率明显增高。

　　2  高血糖

    高血糖引起渗透性利尿，使钙、磷排泄增加，引起钙、磷代谢紊乱而影响骨代谢［6］。慢性高血糖增加胶原糖化，导致糖尿病骨脆性增加，同时高血糖所致的渗透性利尿作用，使尿钙、磷排出量增加。高尿糖阻滞肾小管对钙的重吸收，也可导致T2DM 患者易发生骨质疏松［7］。高血糖时大量葡萄糖从尿液排出，渗透性利尿作用将大量Ca2+、P、Mg2+离子排出体外而使其血浓度降低；低Ca2+、低Mg2+刺激甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素分泌增加，溶骨作用增强［8］，与骨质疏松呈正相关。

　　3  遗传因素

    目前研究认为，某些基因与糖尿病性骨质疏松有关。研究主要集中于以下方面：调节钙磷代谢的激素及其受体基因、性激素受体基因、细胞因子基因等。Hampson［9］等研究认为糖尿病患者骨密度与I型胶原羧基端前肽基因的多态性有关。Huafei Lu［10］等对切除骨髓的糖尿病小鼠研究发现，其骨基质较对照组明显减少，从基因水平检测发现核心转录因子Cbfal明显减少，从而得出结论：糖尿病通过抑制调节成骨细胞分化和形成的Cbfal而引起骨基质减少。

　　4  性激素

    范原等［11］报道男性T2DM患者血清睾酮水平降低组其微血管病变的发生率高达90%以上，原因是糖尿病患者曲细精管管壁增厚，睾酮合成分泌降低。睾酮直接参与或经转化为雌激素影响骨形成，对于维持男性骨量有重要作用，因而与骨质疏松呈相关性。而女性糖尿病患者骨密度的下降与雌激素水平降低及衰老有关。雌激素对骨代谢的作用主要是抑制骨吸收，雌激素缺乏时骨吸收增强，可导致快速骨丢失。在女性患者，随着绝经年限的延长，卵巢功能衰退以及垂体-性腺轴紊乱程度的加重，骨量的丢失也显著增加，女性糖尿病65～70岁组的骨密度明显低于对照组女性，显示除绝经后雌激素下降和衰老的影响外，随着糖代谢紊乱程度的加重，糖尿病对骨代谢影响更为突出［12］。

5  瘦素

    肥胖者的骨质疏松发生率明显低于非肥胖者。骨髓中的脂肪细胞能合成瘦素参与骨代谢。瘦素可作用于人骨髓间质细胞，使其向骨细胞分化，同时抑制向脂肪细胞分化［13］。Thomas［14］等研究发现人骨髓间质细胞hMS2-12具有向脂肪细胞和骨髓细胞分化的潜能，而其表面具有瘦素受体表达。瘦素可使长期培养的hMS2-12细胞的矿化基质提高59%。Pasco［15］等对214名20～91岁健康非肥胖的妇女研究发现，血清瘦素浓度的自然对数与脊柱侧面的骨矿量显著相关。瘦素可能参与妇女更年期骨质疏松的早期形成。

　　6  肥胖

    肥胖和高胰岛素血症对骨密度有保护作用，这部分T2DM患者的骨密度往往升高。可能与肥胖者外周脂肪组织中睾酮向雌二醇转化及雄烯二酮向雌酮转化较多的缘故，雌二醇和雌酮可刺激成骨细胞分泌IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3，IGF-1是骨形成的强力促进剂，具有刺激成骨细胞活性、增加骨密度的作用。肥胖本身又增加骨负荷，刺激骨形成［16］。同时，高胰岛素对骨形成有促进作用，它通过和成骨细胞表面的IGF-1受体结合刺激骨细胞增殖，加强骨形成。T2DM患者起病初期，胰岛素水平一般较高，后期往往降低，故T2DM患者体内胰岛素水平的波动可能是造成骨密度检测结果不一致的原因之一。

　　7  糖尿病慢性并发症对骨密度的影响

　　7.1  微血管病变和神经病变

　　微血管病变和神经病变是糖尿病患者最常见的并发症，是致死、致残的重要原因。Campos［17］等研究发现在早期糖尿病肾病阶段，骨重建的标志物骨钙素、1，25-(OH)2D3就出现变化，并且随着糖尿病患者尿白蛋白排泄率的增高，1，25-(OH)2D3降低，骨钙素增高，表明糖尿病患者骨吸收增加，且同肾功能有关。糖尿病微血管病变影响骨的血管分布，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚，影响骨的重建，使微血管并发症患者骨量进一步丢失［18］。

　　7.2  肾功能

　　肾功能受损时，1-α烃化酶活性降低，1，25-(OH)2D3生成减少，肠钙吸收减少，加之血磷升高，磷从肠道排泄会结合钙，从而影响钙的吸收，低血钙刺激甲状旁腺素(PTH)分泌，进而促进破骨细胞的骨吸收作用。苏琳等［19］对51例T2DM患者按白蛋白排泄率分为正常白蛋白尿组、微量白蛋白组、大量白蛋白尿组，与对照组进行对比研究发现，糖尿病肾病患者并发骨质疏松的发生率显著增高。辛红等［20］认为糖尿病肾病时肾脏合成1，25-(OH)2D3减少，激发甲状旁腺机能亢进，PTH升高增加破骨细胞活性，使骨钙动员增加，而致骨量减少，至于腰椎部BMD的改变情况，可能与腰椎的增生、骨赘等影响有关。

　　8  结语

    综上所述，T2DM并发骨质疏松的机理和原因非常复杂，遗传、环境、生活方式、全身激素和局部细胞因子等对骨质疏松的发生均起一定作用，正是因为糖尿病性骨质疏松发生的机理还不十分明了和糖尿病发病的高频率以及其危害人类健康的程度，目前是医学研究的热点之一。近年来，随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，研究手段的多样化，研究层次的不断提高，尤其是人类基因组计划的最终完成，骨代谢过程中的更多奥妙将被发现，从而为探索和治疗代谢性骨病提供理论基础，最终将使全人类受益。

【参考文献】
  　　［1］舒思洁,舒慧,甘佑仙,等.脂糖舒对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响［J］.中国临床康复,2003,7(21):2914-2915.

　　［2］史轶蘩.协和内分泌和代谢学［M］.北京:科学出版社,2000:1322-1333.

　　［3］赵莉娟,张毅.糖尿病骨质疏松的研究进展［J］.辽宁实用糖尿病杂志,2000, 8(4):66-67.

　　［4］吴波,韩萍.老年2型糖尿病合并骨质疏松患者与胰岛素样生长因子的相关性［J］.中国老年学杂志,2004,10(24):881-882.