胰岛素样生长因子1与糖尿病下肢血管病变的关系

【摘要】  目的 分析血清胰岛素样生长因子1(IGF1)水平在2型糖尿病下肢血管病变中的变化规律，探讨IGF1在糖尿病大血管病变发病机制中的作用，为糖尿病大血管病变的防治提供依据。方法 选择74例2型糖尿病患者和15例健康人，常规测身高、体重、血压、血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血脂、尿白蛋白排泄率；用ELISA法测血清IGF1水平；用多普勒超声进行双下肢动脉病变检查。结果 ①糖尿病患者血清IGF1水平明显高于对照组；②糖尿病合并下肢动脉血管病变时血清IGF1水平明显高于无下肢动脉血管病变组，且血清IGF1水平与下肢动脉血管病变的严重程度呈正相关；③糖尿病下肢动脉血管病变的严重程度与尿白蛋白排泄率、病程、血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平呈正相关。结论 血清IGF1水平可以反映糖尿病下肢血管病变的严重程度，对糖尿病大血管病变的诊断有参考价值，并有可能作为糖尿病大血管病变治疗的新靶点。

【关键词】  胰岛素样生长因子1；糖尿病；下肢血管病变；大血管病变

　　Relationship between insulinlike growth factor　and diabetic lower extremity angiopathy

　　Xu Jing, Zhang Chunhong, Wang Junhong, Wang Xueliang, Yuan Xiaohong, Zhang Ximin

　　(Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital; Department of Epidemiology　and Health Statistics, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710004, China)

　　ABSTRACT: Objective  To analyze the changes of insulinlike growth factor1 (IGF1) serum level in diabetic lower extremity angiopathy, explore the role of IGF1 in the pathogenesis of diabetic vascular complications, and provide basis for prevention and treatment of diabetic angiopathy. Methods  We selected 74 type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients as case group and 15 normal people as control group. All of the research subjects were measured in height, weight, blood pressure, blood glucose, blood lipid, fast insulin, and urinary albumin excretion rate (UAER). The serum IGF1 level was measured with ELISA. Arteries of both lower extremities were measured with color Doppler flow image. Results  ① The serum IGF1 level was significantly higher in DM patients than in control group. ② The serum IGF1 level was significantly higher in diabetic patients with lower extremities arterial vasculopathy than diabetic patients without. The results showed a positive correlation between the serum IGF1 level and severity of lower extremity arterial vasculopathy. ③ There was a positive correlation between diabetic duration, UAER, total cholesterol (TC), lower density lipoprotein (LDL) in blood and lower extremity arterial vasculopathy in diabetic patients. Conclusion  The serum IGF1 level can reflect the severity of lower extremity arterial vasculopathy. The serum IGF1 level may be a reference valuable in diagnosis of diabetic macroangiopathy and a new cure point for diabetic macroangiopathy.

　　KEY WORDS: insulinlike growth factor (IGF1); diabetes mellitus (DM); lower extremity angiopathy; macroangiopathy

　　21世纪糖尿病(diabetes mellitus, DM)已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一。DM所致的各种血管病变，包括DM导致的大血管病变，如心脑血管病变、糖尿病下肢动脉血管病变及微血管病变，如糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)和糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)等是目前DM患者致死和致残的主要原因。DM血管并发症的发病机制至今尚未完全阐明。高血糖、蛋白质的非酶糖基化、多元醇通路异常、血流动力学异常、氧自由基的形成、各种血管增殖因子等都与DM血管病变的发生有关。近年来，越来越多的研究表明，胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor1, IGF1)和IGF结合蛋白参与了DM血管病变的发生和发展。本文分析了糖尿病患者血清IGF1水平与糖尿病下肢血管病变的关系，进一步探讨IGF1在糖尿病大血管病变发病机制中的作用,为临床上糖尿病大血管病变的防治提供依据。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象  病例组：选择西安交通大学医学院第二附属医院内分泌科2004年10月至2005年10月住院的2型糖尿病患者74例，符合1999年WHO关于糖尿病的诊断、分型标准。其中男性45例，女性29例，年龄35-75岁，平均年龄(55.14±12.99)岁，病程1-240月，平均病程56.41月，体重指数23.45。合并高血压36例，血脂异常42例。所有病例均排除可能影响糖代谢及脂代谢的其他内分泌疾病、原发性肾脏疾病、原发性眼病、血液系统疾病及恶性肿瘤等，并在3周内均未发生糖尿病的急性并发症。对照组：选择同期不同批在西安交通大学医学院第二附属医院门诊查体健康者15例。其中男性9例，女性6例，年龄34-75岁之间，平均年龄(53.40±12.27)岁，体重指数21.99。所有对象排除糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、心、脑、肝、肾等疾病及其他内分泌疾病。

　　1.2  研究方法

　　1.2.1  标本采集  清晨空腹静息状态下采集肘静脉血5mL，其中3mL用于空腹血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、血脂分型等检测；剩余2mL血注入试管内，静置30min，2000r/min离心3min，分离血清，采用酸乙醇提取法去除胰岛素样生长因子结合蛋白，置于-80℃低温保存待测。两组均正常饮食，避免剧烈运动，留取24h尿，并记录24h尿量，混匀后取2mL尿液送检。

　　1.2.2  检测方法  ①血清IGF1：用酶联免疫吸附法(ELISA)。试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司。②尿白蛋白排泄率(UAER)：利用放免法测定尿样的白蛋白，结合24h尿量，计算出UAER。UAER(mg/24h)=24h尿量(mL)×尿白蛋白质量浓度(mg/mL)。此过程要进行两次，取两次结果均值。③糖尿病合并下肢动脉病变：应用美国Acuson Sequoia 521彩色电脑声像仪，探头频率为12mHz。由专业超声医师对所有研究对象行双下肢动脉多普勒超声检查，从股动脉的起始部开始逐段探测股动脉、腘动脉及胫动脉，观察有无动脉粥样斑块，并记录斑块大小、斑块数量。按斑块数的多少再将病例组分为3组：无下肢血管病变组，无斑块；轻度下肢血管病变组，斑块数≤2个，且每个斑块均在2mm×2mm以上；重度下肢血管病变组：斑块数≥3个，且每个斑块均在2mm×2mm以上。

      1.3  统计学处理  利用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料均采用均数±标准差(±s)表示，采用t检验；单因素方差分析(oneway ANOVA)、分类资料采用χ2检验；相关分析采用简单相关、偏相关。以双侧α=0.05为显著性检验水准。

　　2  结果

　　2.1  病例组和健康对照组的一般情况的比较  病例组和对照组在年龄、性别构成、体重指数等方面均匹配；血压、血脂检测结果显示(包括甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)有统计学意义(表1)。

　　表1  病例组和对照组的一般资料（略）

　　Table 1  The general condition in case group and control group

　　*P<0.05 vs. control group

　　2.2  病例组和对照组的血清IGF1水平的比较  见表2。

　　表2  病例组和对照组的血清IGF1水平的比较（略）

　　Table 2  The serum IGF1 level in case group and control group

　　*P<0.01 vs. control group

　　2.3  IGF1与糖尿病大血管病变的关系  DM患者下肢动脉血管正常组血清IGF1水平就已轻度升高，但与对照组比较无统计学差异(P>0.05)；DM合并下肢动脉粥样斑块形成时，血清IGF1水平明显高于对照组及下肢动脉血管正常组(P<0.01)，结果见表3。同时，由表3还可看出，血清IGF1水平随动脉粥样斑块的增多而逐渐增加。相关分析表明血清IGF1水平与下肢动脉粥样斑块的严重程度正相关(r=0.641, P<0.01)。

　　表3  血清IGF1水平与DM下肢血管病变程度的关系（略）

　　Table 3  The serum IGF1 level in DM lower extremity angiopathy

　　*P>0.05,**P<0.01 vs. control group; #P<0.01 vs. without angiopathy group; ☆P<0.01 vs. simple angiopathy group

　　2.4  DM下肢血管病变与其他致动脉粥样硬化因素的相关性  多因素非参数的相关分析表明：DM下肢血管病变与病程、UAER、DR、TC、LDL、FPG、PPG、HbA1C均呈正相关，而与血清HDL及FINS呈负相关，与TG无相关性(表4)。

　　表4  DM下肢血管病变与其他因素的相关性（略）

　　Table 4  Correlation between DM lower extremity angiopathy and other conditions

　　3  讨论
   
　　DM大血管病变是DM患者致死和致残的最主要原因。大血管病变包括：心血管病变、脑血管病变、周围血管病变(主要为下肢血管病变)如下肢动脉粥样硬化或粥样斑块的形成、缺血性的下肢疼痛、足部溃疡，严重者可导致截肢，DM患者发生大血管病变的危险性比正常人群高2-4倍。但DM性大血管病变的发病机制及其与DM代谢紊乱之间的关系未完全明了。大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，其发生发展与脂代谢异常、胰岛素抵抗、细胞增殖因子等有密切的关系。近年来，IGF1在DM大血管病变中的作用越来越受到人们的重视。
  
　　IGF1是细胞增殖的刺激剂，不少研究表明IGF1对血管内皮细胞有很强的刺激作用[12]，IGF1还能刺激大血管平滑肌细胞的分裂和弹力纤维的增生[3]。血浆IGF1水平主要受生长激素(GH)的影响[4]，IGF1也可以通过负反馈调节GH水平；高血糖可以抑制IGF1的合成，阻断GH对IGF1的调控；另外，营养水平和IGF1之间正相关，高热量高蛋白饮食可以升高血浆IGF1水平，并能纠正对GH刺激反应小的IGF1水平。目前，国内已有IGF1和DN以及DR关系的报道，但IGF1和大血管并发症关系的研究较少，国外学者认为IGF1在糖尿病大血管并发症的发病机制中起着重要作用，主要体现在动脉硬化的发生机制上[5]。
   
　　本研究发现DM患者血清IGF1水平明显高于对照组，而按下肢血管病变的严重程度分组后，发现DM患者在无下肢动脉粥样斑块形成时，血清IGF1水平虽有升高，但与对照组比较无统计学差异，DM患者一旦有下肢动脉粥样斑块形成时，血清IGF1水平就明显升高，并与对照组及无粥样斑块形成组比较有统计学差异。在控制了其他因素以后的偏相关分析表明，血清IGF1水平与下肢动脉粥样斑块的严重程度呈正相关。提示高IGF1水平是2型糖尿病大血管并发症的危险因素。当然，DM大血管并发症的发生还与血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高粘血症、高血压、吸烟等多种因素有关。Zamaklar M等[6]研究发现，DM伴缺血性心脏病的患者其血清氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)、总胆固醇、纤维蛋白原均较DM不伴缺血性心脏病患者高。另外，HerreraPombo JL等[7]研究发现高的收缩压、TC、LDL、低HDL与DM微血管病变及大血管病变均相关，此与我们的研究结果基本一致。本研究发现，DM大血管病变与尿白蛋白排泄率、病程、TC、LDL、血糖均呈正相关，而与HDL呈负相关。说明DM患者大血管病变的发生与脂代谢异常、尿蛋白及病程等有关。
   
　　另外，血清高IGF1水平还可能通过下列机制导致大血管病变的发生：2型糖尿病患者普遍存在血流动力学改变，使动脉血管分叉开口处及弯曲处血流呈旋涡状冲击，产生逆流，导致内皮损伤，血清高IGF1随血流到达局部，刺激吞噬细胞增生分裂，吞入大量脂质形成泡沫细胞，沉积在血管内膜形成粥样斑块；IGF1还可能通过损伤的内皮进入血管壁中层，刺激血管平滑肌细胞及弹力纤维增生，使动脉壁的中层增厚硬化，管腔变窄，后期斑块坏死，钙盐沉着，可破裂，局部形成血栓，临床上会出现心、脑及周围大血管病变。所以，对于2型糖尿病患者除降糖治疗之外，还应给予调脂、改善血液粘稠度及降低血清IGF1水平治疗，这样才能预防或延缓DM大血管并发症的发生和发展。

【参考文献】
  　[1]Nishio Y, Kashiwagi A. Molecular mechanisms of endothelial dysfunction in diabetes mellitus [J]. Nippon Rinsho, 2001, 59(12):24512459.

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　　[4]武文红,王光哲,王惠芳,等. 老年原发性骨质疏松患者血清IGF1、IGFBP3水平与骨密度及骨折的关系 [J]. 西安交通大学学报(医学版), 2005, 26(2):195198.

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　　[6]Zamaklar M, Lalic K, Rajkovic N, et al. Oxidized LDL and lipids as risk factor for ischemic heart disease in type 2 diabetes [J]. Vojnosanit Pregl, 2005, 62(7):529536.

　　[7]HerreraPombo JL, AguilarDiosdado M, Hawkins F, et al. Is increasing urinary albumin a better marker for microvascular than for macrovascular complication of type 2 diabetes mellitus? [J]. Nephron Clin Pract, 2005, 101(3):116121.