肝移植后免疫抑制剂的减量与撤除

　　肝脏移植是终末期肝病唯一有效的治疗手段，但移植后的排斥反应仍然可以导致移植物的短期内丢失。免疫抑制剂的应用虽可有效阻庄移植物R.期发生排斥反应，但在肝移植的中后期，免疫抑制剂的氏期应用导致的感染、肾毒性、神经毒性、n.F3髓抑制等不良反应也不容忽视考虑到民期大量应用免疫抑制剂的危害，近年来，肝移植后免疫抑制}}l的减m:和撤除倍受关注，免疫抑制}}l的应用也由浓度导同悄然向依赖于受体免疫状态的个体化治}1转变随着基础和临床研究的深入，免疫抑制剂的减量与撤除虽已在临床逐步开展，但同样也面临诸多问题
　　1免疫抑制剂减量与撤除的临床实践
　　肝移植后免疫抑制剂的减量和撤除的研究中，司-能儿童的免疫系统的发育尚未完全，其免疫系统的重塑性强，儿童肝移植后免疫抑制剂的减量和撤I涂更易实现。匹兹堡大学儿童肝移植后关于免疫抑制剂的减量和撤除的研究中，34%的患者成功撤除了免疫抑制剂并有52%的患者，!一在撤除‘最近一组儿童肝移植患者甚至60%实现了免疫抑制剂的撤除一z在成人肝移植患者中，肝移植后有20%一25%的患者可以完全撤除免疫抑制剂的应用3虽然肝移植后免疫耐受形成而实现免疫抑制剂的减量与撤除，但是需要指出的是，移植后的耐受状态并非永久性，它可能会在一些相关因素的影响下打破免疫耐受状态，因此，对这些患者的定期和适时的免疫状态的监测是必要的，但目前尚无可靠的{}立测指标另外，免疫抑制剂的减量与撤除的时间和方案也十分重要。从临床实践来讲，免疫抑制剂减量或撤除开始时间变化较大，从移杭后3个月到2年甚至是5年不等，但是大多数成功实现免疫抑制#}}l减量的患者是最后一次排斥发生的!年以后国外两组研究表明，减量后发生排斥的患者都在移植后旱期6个月之内，囚此，肝移植1年后再进行抑制剂的减量与撤}涂相对安全且成功率较高_此外，在免疫抑制剂的减量与撤除过程中，一般来讲首先实现的是对糖皮质激素的减A.m.与撤除，之后过渡到钙调神经磷酸酶抑制剂的单药治疗，直至完全撤除免疫抑制剂的应用另有研究表明，延长免疫抑制剂减量后的维持时问比频繁小剂量的减量更易诱导免疫耐受，实现免疫抑制剂减量与撤除的成功率更高，而在此过程中发生的排斥反应多数较轻且易于控制。
　　在实现免疫抑制剂撤除的患者中，发现活体肝移植的患者可出现某种程度的肝脏纤维化，同时伴有小胆管的增/'I:及管腔缩小，再次加用免疫抑制剂后好转，目前机制尚待研究。另外，免疫抑制剂减量和撤除后由于排斥反应等原因而重新恢复到原来免疫抑制剂治疗方案的报道不断增加，同时也出现了由于免疫抑制剂的自泪撤除而出现移植物丢失的情况，应子避免
　　2月干移植后免疫耐受形成的机制及诱导
　　对动物进行器官移植后，在用或不用免疫抑制剂的情况下，均可以突破主要组织相容性复合体的限制性而获得免疫耐受，但对人类还没有一个完善的耐受诱导方法。由于肝脏属于人体免疫特惠器官，在移植后完全停用抑制剂的现象是很普遍的日前，器官移植后诱导耐受的免疫学基础虽还没有完全阐明，但人们已经发现了许多耐受机制，其中抗原递星细胞通过诱导抗原特异,h细胞的无能而形成免疫耐受，也r}J以通过诱导Trek;的产生从而抑制记忆性细胞的反应而形成免疫耐受)此外，还有研究发现可溶性主要组织相容性复合体相关分子、Fas蛋白、供体肝内日细胞及受体造血嵌合体的形成等都参与了免疫耐受的形成
　　为了实现肝移植术后免疫抑制剂的减量与撤除，不同的移植中心采用了多种方法进行免疫耐受的诱导2003年，Starzl等，l".I用移植前淋巴细胞清除的方法诱导免疫耐受，成功实现了免疫抑制剂的减量_受Starzl等清除淋巴细胞的方法的启发，有学者应用兔抗胸腺细胞球蛋白诱导移杭患者的免疫耐受.这此患者不但成功实现厂类固醇激素的撤除，单一。;人用他克莫司的量也大大减少6研究表明，肝移植与L期，熊去氧胆酸能够减少胆管和中央静脉_[皮细胞上的主要组织相容性复合体相关分子的表达，据此有学者应用熊去氧胆酸诱导免疫耐受以期减少免疫抑制}}l的)}'}i用，但结果并不理想’8还有研究者将造血十细胞注人移植肝脏内诱导造血嵌合体的形成最终实现免疫抑制剂的减量与撤除，长期随访结果满意，二另外，一患有家族噬血性淋巴组织细胞增生症的儿童在移植前输注f供肝母亲的造血干细胞后也实厂免疫抑制剂的完全撤除】(〕此外，还有多家研究单位应用干细胞移植实现抑制剂减量和撤除的报道”’3
　　3机体免疫状态的判断及生物学指标
　　毫无疑问，肝移植后免疫抑制剂的应用剂量和浓度与患者的免疫状态密切相关，因此，如何准确判断移植后机体的免疫状态是实现免疫抑制剂个体化应用的前提。卜}前，"I'细胞，己基因表型,i\I}细胞受体、pDC2数量、浆细胞样/髓样Dc细胞比值、外周血中CD4`CD25十T细胞,CD8十Tr以及嵌合体的形成和低水平的供体特异性抗体滴度等均有利于移植后免疫耐受的形成，从而实现免疫抑制剂的减量和撤除‘a，但这此指标都是在耐受形成的患者中发现的，其与机体免疫状态的动态变化的关系并不明确，因而也不能准确顶测患者的免疫状态变化的趋势。为了实现这一目的，欧洲免疫系统重组诱导免疫耐受合作组织和国际实体器‘言移植免疫耐受注册系统展开1’前瞧性随机对照研究，以探寻稳定可靠的预测移植后免疫耐受的指标
　　在成功实现免疫抑制剂减量和撤除的患者中，研究表明，单纯肝功能}卜常并不能作为有效的指标，因为肝功能}卜常的患者常常会出现肝脏的慢性纤维化，而不定期的肝脏病理活检在免疫抑制剂撤i涂的患者中仍然是必要的;另外，在这些患者中，从长期来说，发生慢性排斥的危险性也大大增加。
　　4记忆性CD8十T淋巴细胞与免疫耐受
　　虽然在部分儿童和成人肝移植中实现了免疫抑制剂的减量}J撤除，然而，由于记忆性T细胞的存在，它们通过不同的机制干扰了免疫耐受的形成’6记忆性CD8一『1'细胞是排斥发生的主要效应细胞，同时也是移植后诱导免疫耐受的重要的靶细胞笔者研究发现，在免疫状态稳定的肝移植受者中，记忆性CD8十I'细胞亚群的免疫表型随着移植时间的延长而发生规律性的变化，患者免疫抑制剂用最和浓度减少后，机体发生免疫排斥且记忆性CD8+'1’细胞亚群的细胞表型发生改变;当应用免疫抑制剂冲击治疗后患者的记忆性CD8十T细胞亚群的细胞表型得到J很好的恢复’7当下，免疫抑制剂减量和撤除后对排斥反应的顶警机制尚未建亿，鉴护记忆性CD8十T细胞在肝移植后免疫排斥中的重要作用，确定这些细胞的分化和功能对制定免疫抑制剂的治疗方案至关重要)因此，发展新的方法和技术鉴定记忆性CD8十T细胞并对它们的分化调控和在排斥反应中的作用进行分析叮能是肝移植免疫抑制剂治疗方案中的关键问题另外，研究表明，免疫抑制剂对记忆性T细胞的形成和功能也有重要影响。其不但可以有效抑制『r细胞的功能，减少排斥相关细胞因子的分泌，同时，对记忆性『r细胞的生成和维持也有重要的作用一项体外实验表明，多数的免疫抑制剂，可以抑制效应性细胞的产生和功能，其中以他克莫司的作用最为显著，但是这种抑制效应{of以被CD28途径的共刺激通路所逆转’h雷帕霉素的作用则不同，它可以促进记忆性CD8十T细胞的产生，但不能阻止细胞的激活目_对细胞的功能抑制作用相对有限。
　　5其他相关的影响因素
　　相关细胞因子和趋化囚子的基因多态性与肝移植后的排斥反应密切相关，推测可能也会影响移植后免疫抑制剂的用量2。另外，供体相关和非相关的抗体水平、组织特异性的免疫反应及内皮相关免疫刺激等也与机体的免疫耐受密切相关炎性介质反应是排斥反应的主要表现,DC细胞内炎性体的活化与移植后排斥的发生关系密切，笔者在大鼠肝移植模型中发现炎性体相关分子AsC的表达上调与排斥的发生直接相关。新近文献证实，DC细胞内炎性体的表达与T细胞免疫有关系密切目‘在移植免疫耐受中发挥重要的作用2’炎性体是细胞质内的I}OD样受体，它可以激活途径巾的接头蛋白(1SC)和半恍天冬酶一1(Caspaee-1)，炎性因子前体裂解成的IL-1(3是诱导炎症反应的重要细胞囚了DC内炎性体通过不同的信号通路加速记忆性CL>8+'I'细胞的增生并调节它们的功能，记忆性CD8T细胞也可抑制DC内炎性体的激活和表达，鉴于长期大量应用免疫抑制利给肝移植患者带来的不良影响，在出现器官移植特异性耐受的受者，调整和减少免疫抑制剂的应用是提高其长期生成率和生活质量的重要途径在肝移植免疫抑制剂的减最和撤除中，首先要强调个体化的原则，了鼓慎在部分患者中实现免疫抑制剂的减量和撤除是可行的应进一步加强对移植后免疫状态可靠的n};测指标、按照个体免疫状态对免疫抑制剂进行功能性的调整、减少甚至完全撤除免疫抑制剂的应用的探索，应在保证安个有效的原则下，允分权衡免疫抑制剂的减最与撤除对肝移植患者的利害，达到患者的最终受益另外应进一步延长患者的随访时间，观察免疫抑制剂减量与撤除后对患者的长期影响
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