远程缺血处理的临床应用进展

缺血再灌注损伤(ischaemic reperfusion injury , IRI)是临床上一种常见的病理生理变化，广泛存在心脏手术、血管手术、动脉搭桥术和器官移植术等过程中。IRI的程度直接关系到疾病的治疗效果，是影响缺血性疾病治疗效果的一个重要因素[1-3]。一直以来，很多的研究[4-9]致力于通过药理及非药理干预来启动内源性脏器保护功能，从而减轻器官IRI。在非药理干预中，缺血处理( ischaemic conditioning , IC可有效保护相关器官的IRI，但这种原位缺血处理的实施需要手术暴露相关重要器官及血管，具有潜在的危害性，限制了原位缺血处理在临床的应用[9,10]。最近研究发现，给予远距离组织(上肢或下肢)多次短暂、重复缺血再灌注同样可以减轻重要器官长时间持续缺血所致的IRI。由于远程缺血处理(remote ischaemic conditioning, RIC)无创、安全、简单且经济，得到了临床广泛的关注。文章对近年来RIC对器官IRl保护作用的临床研究作一综述。1.

概述

1986年Murry等给予狗的心脏回旋支动脉 4个5 min缺血//5 min再灌注的循环，结果发现回旋支动脉所属心肌对一其后较长时间缺血的耐受能力明显提高，首次提出缺血.预处理(ischaemic precondi- boning,IPC)的概念。1993年Przyklenk等[13]发现，给子狗心脏回旋支动脉4个5 min缺血//5 min再灌注的循环提高了心脏其他动脉(左前降支动脉)所属心肌对长时间缺血的耐受能力，也即给予局部心肌组织多次短暂、重复缺血.再灌注可以提高远距离心肌组织其后长时间缺血的耐受，首次提出远程缺血预处理(remote ischaemic preconditioning, RIPC)的概念。随后，动物实验研究发现[14,15]，对肾动脉和肠系膜动脉IPC同样对长时间缺血心肌IRI起到保护作用。2002年Kharband。等[16]用血压袖带(200 mmHg (1 mmHg = 0. 133 kPa)给予猪的后肢4个5min缺 血/5 min再灌注的循环也发现，减轻了其后因长时间缺血心肌所导致的IRI。用血压袖带或止血带对肢体实施IPC可减轻远距离器官的IRI，由于其无创、安全、简单和经济，在临床上得到了广泛关注。 然而，有此疾病缺血时间不可预知，无法在缺血前给子IPC，对于缺血后再对组织进行处理是否同样具有减轻IRI的作用并不清楚。2003年Zhao等对狗的左前降支动脉长时间缺血心肌再灌注之前给予左前降支动脉3个30 s缺血/30s再灌注的循环处理，结果发现可以减轻心肌的IRI，提出了缺血后处理( ischemic postconditioning, IpostC)的概念。同样类似于RIPC，动物实验研究[18-20]也证明对肾动脉和巨、下肢动脉缺血后处理也对远距离器官的IRI具有减轻作用，即远程缺血后处理(remote ischaemic posl- conditioning，RTPostC)。

2 RIC的临床应用

2. I心脏手术 Cheung等[21]将行心脏手术的先天性心脏病患儿随机分为RIPC组和刘照组，术前用血压袖带(15 mmHg) 给予RIPC组下肢4个5 min缺血//5 min再灌注的循环，结果发现:与对照组比较，RIPC组肌钙蛋白I的释放、正性肌力药的用量明显减少，气道阻力显著降低。Zhou等对接受心脏手术的先天性心脏病患儿术前1d和1h分别用血压袖带(240 mmHg)给予上肢3个5min，缺血/5 min再灌注的循环，与对照组比较，术后RIPC组心肌IRI的损伤程度较轻，肺组织静态顺应性(Cs)和动态顺应性(Cd)明显提高，呼吸指数(RI)显著降低。Zimmerma。等[23]对将行心脏手术的患者麻醉后用止血带给予下肢3个5 min缺血/ 5 min再灌注的循环处理，术后观察发现，与对照组比较，RIPC组急性肾损伤降低27%。在心脏瓣膜手术中，RIPC和RIPostC患者的血清肌钙蛋白I水平显著低于对照照[24,25]. 研究[26 – 29]发现，对将行冠状动脉搭桥术(coro- narv artery bypass graft, CABG)的患者麻醉后用血压袖带(200 mmHg)给予RIPC组上肢3个5 min缺血/ 5 min再灌注的循环，术后RIPC组血清肌钙蛋白T 或血清肌钙蛋白I水平明显低于对照组。也有研究[29,30」发现，RTPC不能对CABG患者的心肌IRI起到减轻作用，推测可能是RIPC对病情较轻的患者不能发挥相应的保护效应，或需要更敏感的指标来检测这种保护效应。

2. 2冠状动脉介人术 Botker等[31]将急性心肌梗死需行经皮冠状动脉介人术的患者在救护车上用血压袖带(200 mmHg ) 给予RIPC组上肢4个5min缺血/5 min再灌注的循环处理，术后30 d,RIPC组24 h心肌平均救助指数显著高于对照组。Hoole等[32]将行冠状动脉介人术的患者术前1h用血压袖带(200 mm H幼给予RIPC 组上肢3个5 min缺血/5min再灌注的循环，术后 RINC组24 h血清肌钙蛋白I水平及心电图ST段偏移、术后胸部疼痛和术后6个月内主要心脑血管事件的发生率显著低干对照组。Whittaker等[33]马在对接受P(:I术患者的回顾性研究中发现，术中接受球囊扩张,4次的患者相较于接受球囊扩张1一3次的患者术后有更好的肾功能Er等P34]在行PCI术的前瞻性研究中发现，术前用血压袖带(收缩压+50 mmHg) 给予上肢4个5 min缺血/5 min再灌注的循环，术后 RIPC组照影剂肾病的发病率显著低于刘一照组。同样.在PCI术中RIPostC对器官IRI的研究也得到类似的结果Rentoukas等[35];对将经皮冠状动脉介人治疗(pereutaneous co ronarv intervention , PCI)的患者，在心脏恢复灌注之前用血压袖带(收缩压+ 20 mmHg ) 给予上肢3个4 min缺血4 min丙灌注的循环，术后 RIPostC组(n = 33)相较于对照组(n=33)血清肌钙蛋白I的含量降低，ST段的消退比例上升，RIPostC 联合吗啡处理组的保护效果要优于单独RIPostC组。但是目前也有一些研究36一界8表明，RIP(:不能对行 PCI患者的IRI起到保护作用，表现为两组相似的心肌细胞坏死、炎症反应、血管阻力、心肌血流量及缺血性左心室功能障石导。

2. 3血管乎术 walsh等[39]在血管内动脉瘤修补术中用止血带给予下肢2个10 min缺血/10 min再灌注的循环处理，术后24 h RIPC组相较于对照组尿视黄醇结合蛋白水平和平均尿白蛋白肌醉比降低;研究者对将接受颈功脉内膜切除术的患者，麻醉后用血压袖带给予RPLIPC组下肢2个1O ruin缺血//10 min再灌注的循环，术后RIPC组(n = 34)相较于对照组(n= 36)脑功能提高显著，表现为扫视延迟恶化的发生率降低[40] }.RIPC不仅对一个脏器的IRI有减轻作用，还可以对多个脏器发挥作用。Ali等‘’es将行腹主动脉瘤手术的患者，麻醉后给予RIPC组骼动脉2个 10 min缺血/10 miNn再灌注的循环，术后RIPC组心肌损伤、心肌梗死和肾脏损伤的发病率均显著低于 对照组。

2. 4远程缺血处理与器官移植 在器官移植过程中，IRI是一个不可避免的过程目前关于RiPC或RIPostC对移植器官1R1的影响还没有相关临床研究报道。浙江大学附属第一医院肾脏病中心对将行肾移植手术的48例受体，根据来源于同一供体两个肾脏的受体随机分为对照组和 R I PostC组，在移植肾再灌注之前给予RIPostC组受体的骼外动脉3个5 min缺血//5 min再灌注的循环，术后RPiIPostC组受体尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白的浓度显著降低，早期肾功能恢复状况良好目前也有一些动物实验研究[42,43]证实RIPC能减轻肝脏的IRI，但其对临床肝移植的作用还需要进一步研究加以证实。

2. 5其他 Loukogeorgakis等[44]选取动脉粥样硬化患者和健康志愿者，在上_臂用血压袖带(200 mmHg)充气20 min，造成内皮细胞的IRI，在内皮细胞缺血前后用血压袖带(200 mmHg)给予肢体2或3个5 min缺血/ 5 min再灌注的循环，术后[RIPC组和R1PostC组相较于对照组内皮细胞的IRI均明显减轻。H。等45对行减压手术的脊髓型颈椎病患者，麻醉后用血压袖带(200 mmHg)给予I肢3个5 min缺血/5 min再灌注的循环，术后II1PC组相较于对照组血清5-100B 和神经元烯醇化酶的含量显著降低，且术后3个月患者的恢复率明显提高。

3 RIPC及RIPostC对器官保护作用机制 RIC对相关器官1RI作用的机制尚不清楚。目前比较公认的是RIC产生一些物质，如腺昔或缓激肤释放进人全身循环，然后保护远距离器官IRI。研究发现，腺普受体、STAT5迷走神经节前神经元和KATP的活化, IL-10的升高以及D elta 蛋白激酶C的抑制均与RIC对器官IRI的作用相关，。PIC对器官IRI的减轻作用与一些信号通路，如PI3 K/ Akt信号通路,阿片样受体/Akt信号通路和SGC-cGMP信号通路的活化有关.I 最近，Czeiger等发现，NIC能增加健康志愿者外周血CD34+细胞的百分比含量，可能RIC对器官IRI 的保护作用与干细胞增加也有关。

综上所述，RIC对器官IRI起到减轻作用，为治疗缺血性疾病(心脏手术、血管手术、动脉搭桥术及器官移植等)提供了一种新的方法和思路，具有广阔的临床应用前景。但是一也有一些R1C没有对相关器官的IRI起作用，我们推测RIC可能对损伤较轻的患者不能起到相应的保护效应，或者需要更敏感的指标来检测这种保护效应。因此，RIC对相关器官IRI 的保护作用还需要进一步的研究和观察。