α-酞胺哌啶酮在肺部疾病治疗中的研究及应用进展

α-酞胺哌啶酮是一种合成谷氨酸衍生物,它于 1953年在前西德首先合成,以其镇静、催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的恶心、呕吐反应[1]。至20世纪60年代初,由于其对胎儿的致畸作用而退出市场[2]。近年来,因α-酞胺哌啶酮具有明显的抗炎、免疫调节及抗血管生成作用,又重新受到重视。目前α-酞胺哌啶酮已被用于治疗皮肤结节性麻风、多发性骨髓瘤。也有研究将其试用于治疗人类免疫缺陷病毒感染、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、克罗恩病及各种实体肿瘤,其作用机制和临床适应证得到了进一步认识和扩展[3-6]。 Hashimoto [7]认为,α-酞胺哌啶酮近年来成为临床研究的热点归功于其具有的免疫调节及抑制血管生成的作用,这些与很多疾病如:肿瘤、结缔组织病、肺间质疾病的发生发展有密切关系。本文将对α-酞胺哌啶酮在肺部疾病治疗中的研究及应用情况作一综述。

1 α-酞胺哌啶酮的药效学及药理机制α-酞胺哌啶酮属于谷氨酸衍生物,水溶性低,具有左旋和右旋类似物,临床所用的α-酞胺哌啶酮通常为消旋混合物。Eriksson等[8]研究发现消旋的α-酞胺哌啶酮效果好,对于致胎儿畸形及周围神经病等严重的副作用可以预防。该药口服吸收效果好,血药浓度峰值时间为2h,但可能受剂量影响,较合理的应用剂量约为11mg/kg。酶分解与肾排泄很少参与其代谢过程,因而与其他药物的相互作用小,药物的分布与代谢个体差异甚微。

α-酞胺哌啶酮主要通过抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α)产生其免疫调节作用。它可抑制脂多糖及其他激动剂刺激的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞产生TNF-α[9]。Moreira 等[10]给实验大鼠注射脂多糖之前,使用α-酞胺哌啶酮200mg/kg,TNF-α的合成可以减少93%,TNF-α mRNA减少70%。Keifer等[11]发现α-酞胺哌啶酮抑制TNF-α产生与抑制TNF-α的核因子钅B活性有关。有体外实验表明[1钊:α-酞胺哌啶酮能显著抑制碱性成纤维细胞生长因子介导的兔角膜血管生成,能抑制内皮细胞增殖,降解TNF-αmRNA,从而抑制TNF-α的合成,减少白介素6的产生,发挥肿瘤抑制作用。它还能抑制整合素的表达,促进癌细胞凋亡,增强化疗的疗效。此外有研究发现,α-酞胺哌啶酮还可以通过抑制黏附分子的合成及分泌起到抗肿瘤作用E13]。

2 α-酞胺哌啶酮在肺癌中的应用研究

2.1 α-酞胺哌啶酮在小细胞肺癌中的应用研究小细胞肺癌约占肺癌总数的20%~25%,大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期,病情发展迅速,患者很难获得长期生存,通常中位生存期不足3个月,两年生存率小于1%,对于化疗失败的小细胞肺癌患者更是临床上的难题。目前的研究表明,伊马替尼、吉非替尼、ZD6474这些对非小细胞肺癌有效的分子靶向治疗药物对小细胞肺癌都是无效的[14-16]。这可能是由于小细胞肺癌缺少c-kit外显子11的突变而对分子靶向药物不敏感导致[14]。因此,各国学者都在积极地研究延长小细胞肺癌患者生存期的药物。法国进行了一个前瞻随机双盲Ⅲ期临床试验[17],对患者先进行2个周期的PCDE方案化疗(依托洎甙、顺铂、环磷酰胺、表阿霉素),挑选疗效评价为有效的患者接受另外4个周期PCDE方案化疗+α-酞胺哌啶酮400mg/d进行治疗,并与安慰剂组对照,结果显示α-酞胺哌啶酮延长了化疗有效后广泛期小细胞肺癌患者的生存期,这使得它的抗肿瘤作用再次被重视起来。英国的一项Ⅱ期临床试验[18]评价了广泛期小细胞肺癌化疗有效患者应用α-酞胺哌啶酮维持治疗的疗效。30例患者在化疗结束后3~6周应用α-酞胺哌啶酮200mg/d口服,研究显示中位生存期为12.8个月(95%CI :0.1个月~15.8个月),一年生存率为51.7%(95%CI :32.5%~ 67.9%),其结果提示α-酞胺哌啶酮联合小细胞肺癌化疗有一定的生存优势,且毒副作用多为轻度神经病变。虽然α-酞胺哌啶酮在小细胞肺癌的治疗中已燃起了新的希望,但要使其广泛安全地应用于临床仍需要更深人的基础研究和临床试验。

2.2 α-酞胺哌啶酮在非小细胞肺癌中的应用研究α-酞胺哌啶酮在非小细胞肺癌方面的研究相对较少。Miller等[19]报道了43例之前未做过化疗的 ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌患者,所有患者均给予卡铂+依立替康化疗,每3周重复并联合口服α-酞胺哌啶酮治疗,目的是提高疗效和减轻化疗的副作用。起始剂量200mg/d,每周增加100mg,可耐受者增加到1000mg/d。结果显示完全缓解1例,部分缓解5例,中位进展时间3.7个月(95%CI :2.5个月~4.9个月),中位生存期8.1个月(95%CI :5.0 个月~12.9个月),但总有效率未达到预期结果。毒性作用主要有中性粒细胞减少、乏力、恶心、呕吐等, 这些毒性都是可以耐受的。国内张中冕等[20]用盖诺联合顺铂序贯α-酞胺哌啶酮治疗晚期非小细胞肺癌,入组患者的中位生存期为13.4个月(95%CI :3,5个月~28个月),一年生存率为 45,6%,两年生存率为19,3%。化疗后口服α-酞胺哌啶酮继续巩固治疗,进一步延长了患者的生存期, 提高了生活质量,不良反应可以耐受。根据目前的临床研究,α-酞胺哌啶酮在非小细胞肺癌的治疗地位尚有限,其合理的联合治疗方案还需要进一步探讨。

3 α-酞胺哌啶酮在肺间质疾病中的应用研究

3.1 α-酞胺哌啶酮对特发性肺纤维化的作用肺纤维化的形成、发展过程中TNF-α 、转化生长因子 βl(transforminggrowth factor β1,TGF-βl)高表达,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)异常沉积是其共同发病特点。TNF-α是一种主要由单核一巨噬细胞分泌的具有广泛生物活性的细胞活化因子,在许多炎症和免疫性疾病的发生机制中起着重要作用[21]。据报道,α-酞胺哌啶酮能通过增加 TNF-α mRNA的降解来显著下调TNF-α的表达, 这可能与它的抗炎活性及免疫调节作用密切相关。α-酞胺哌啶酮还能直接减少肺损伤过程中TN,α 的产生[22]。在博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中,α-酞胺哌啶酮能够减少肺间质的胶原沉积,对 TNF-α和TGF β1的产生具有抑制作用,进而减轻早期的炎症反应,抑制晚期的纤维化改变[23]。Ye 等[24]检测了28例肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液,发现α-酞胺哌啶酮能显著降低来源于肺泡巨噬细胞的TNF-α、白介素18和白介素8的表达,因此推断α-酞胺哌啶酮可能对结节病、特发性肺纤维化、过敏性肺炎等具有一定的治疗作用。

TGF-β₁是重要的致纤维化因子,体外实验证明 TGF-β₁可诱导成纤维细胞向肌成纤维转分化,上调α-平滑肌肌动蛋白及胶原蛋白的表达并抑制肌成纤维细胞的凋亡[25]。表达α-平滑肌动蛋白的肌成纤维细胞可引起细胞外基质的异常沉积,使肺组织顺应性降低,并诱导肺泡上皮细胞凋亡,从而导致肺纤维化。肌成纤维细胞也可产生包括TGF-β₁ 在内的多种细胞因子,进而促使纤维化持续加重[26]。人肺成纤维细胞的体外实验研究表明,α-酞胺哌啶酮能减少白介素6、TGF-β₁、血管内皮生长因子、血管紧张素△的产生及胶原的合成,并能抑制依赖白介素6的成纤维细胞增殖和依赖TGF-β₁的成纤维细胞转分化[27]。这些可能是α-酞胺哌啶酮预防肺纤维化的潜在作用机制。

此外,另有研究证明特发性肺纤维化患者肺组织或经博莱霉素处理的肺纤维化大鼠模型中纤维化的形成与局部组织内血管的新生关系密切[28]。因此,新生血管在肺纤维化的发生、发展过程中也起到重要作用。而α-酞胺哌啶酮所具有的抑制血管生成的作用可能成为其治疗肺纤维化的另一种新机制。

 3.2 α-酞胺哌啶酮对矽肺的作用矽肺是长期吸人大量含有游离二氧化硅粉尘引起的疾病,主要在肺内引起广泛结节性纤维化。有研究[29]发现, FIZz1(found in inflammatory zone)可能参与了矽肺发生、发展的进程,而且主要作用是在矽肺形成的初期即肺泡炎阶段,结合FIZZ1可诱导肺肌成纤维细胞分化,FIZZ1主要起炎症介质及诱导增殖的作用。该研究发现α-酞胺哌啶酮对矽肺大鼠肺组织中FIZZ1的表达具有明显的抑制作用,可降低矽肺大鼠肺中胶原蛋白含量,对实验性矽肺纤维化具有一定的阻抑作用。

彭清等[30]动态分析了α-酞胺哌啶酮对羟脯氨酸及血管生成在矽肺发展各阶段的表达状况的影响。结果显示α-酞胺哌啶酮能明显降低矽肺肺组织羟脯氨酸的含量,而羟脯氨酸的含量反映了肺组织胶原的含量,表明它对矽肺的进程有抑制作用。在实验性矽肺肺纤维化早期α-酞胺哌啶酮显示出明显降低血管生成的作用,调节早期异常的血管生成。以上的研究结果使得α-酞胺哌啶酮在今后有望成为防治矽肺的理想药物。

4  α-酞胺哌啶酮在急性肺损伤中的应用研究

沈华杰等[31]利用油酸诱发小鼠急性肺损伤,并应用α-酞胺哌啶酮进行干预,发现它对油酸诱发的小鼠急性肺损伤有保护作用,且保护作用强于地塞米松。α-酞胺哌啶酮对油酸诱发的肺泡腔液体及纤维素渗出、透明膜形成、中性粒细胞浸润等病变具有明显的改善作用。此外,它还可以使肺重量指数降低,并使支气管肺泡灌洗液中蛋白质、PGE2的含量减少,从而起到对肺损伤的保护作用。Chen等[32]使用脂多糖和酵母成功诱导大鼠急性肺损伤模型。在给予脂多糖和酵母2h之前用α-酞胺哌啶酮对实验动物进行预处理,发现它对肺微血管的通透性具有改善作用,可以降低急性肺损伤大鼠支气管肺泡灌洗液中氮氧化物的浓度。组织病理学观察发现经α-酞胺哌啶酮预处理的大鼠,其血管周围的水肿、出血明显减轻,中性粒细胞的数量及浸润程度均较轻。以上这些实验结果的产生可能都与α-酞胺哌啶酮的抗炎作用有关。虽然α-酞胺哌啶酮对于油酸或脂多糖诱导的急性肺损伤可产生一定的益处,但目前的研究也只限于动物水平,还需要深人研究才有望应用于临床。

5 结语

α-酞胺哌啶酮因其明显的抗肿瘤和调节机体免疫作用而重新上市。由于它在肺癌治疗中疗效的差异较大,在临床使用过程中就需要根据患者的个体差异制定合理的治疗方案。如何联合化疗药物以提高抗肿瘤效果,以及确定合理的剂量、用药时机的掌握都是我们今后要深人研究的问题。对于α-酞胺哌啶酮在肺间质疾病中应用的研究逐渐增多,虽然已经取得了一些可喜的成果,但研究多集中于动物实验和体外实验。虽然也有少数临床试验,但因样本量限制仍不能进行广泛推广。可是它的出现毕竟给进退两难的肺间质疾病治疗提供了一个新的希望。相信随着研究的深人,α-酞胺哌啶酮在肺部疾病治疗领域将会有更加广阔的前景。

参考文献

[20] 张中冕,刘萍,田薇薇.盖诺联合顺铂序贯沙利度胺治疗晚期非小细胞肺癌临床观察.山东医药,2005,45:57-59.

[21] 陈巍,李振华,侯显明,等间质性肺疾病支气管肺泡灌洗液中性粒细胞趋化因子和肿瘤坏死因子水平及其临床意义,中华结核和呼吸杂志,1998,21:297-299.

[27] 王峙,赵丽丹,唐福林,等沙利度胺抑制TGF βl诱导的人胚肺成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞基础医学与临床, 2009,29:59-63.

[29] 黎希,辛建保,彭清,等沙利度胺对矽肺大鼠肺组织中羟脯氨酸及FIZZ1表达的影响中国工业医学杂志,2009,22:332-335.

[30] 彭清,温雪萍,颜志军,等沙利度胺对实验性矽肺血管生成的干预研究中国组织化学与细胞化学杂志,2009,18:254-259.

[31] 沈华杰,崔景荣.沙利度胺对油酸诱发小鼠急性肺损伤的保护作用中国新药杂志,2005,14:159-162.