肝癌超声介入治疗进展

作者：刘海杰,周方平

      【关键词】  介入性超声

     摘  要：超声引导下介入性治疗肝癌已成为临床非手术治疗领域的重要新技术，近年来发展迅猛，主要包括局部液体注射疗法及间质热疗或冷冻技术，不同方法各有所长。

    关  键  词：介入性超声； 肝细胞癌；治疗

    目前，肝癌治疗最有效的手段仍是外科手术切除，但大多数肝癌发现时已为晚期，能手术切除者不足20%，因此，有效的非手术疗法是提高肝癌预后的关键。近10余年来，超声引导下介入性治疗肝癌作为一种局部原位杀灭肿瘤的方法有了较大进展，已成为临床非手术治疗领域中不可缺少的新技术。目前超声引导下肝癌的间质介入治疗方法有数十种，根据其方式不同可分为局部液体制剂注射和局部间质热疗或冷冻治疗，本文就此方面的进展做一综述。

    1  局部注射治疗

    超声引导局部注射治疗是指在超声引导下将注射剂注入肿瘤内，通过化学或物理效应使肿瘤坏死。目前临床经常使用的注射剂包括无水乙醇、乙酸、热盐水或高温蒸馏水、化疗药物、鱼肝油酸钠乙醇溶液、放射性核素、生物制剂等。

    1.1  经皮瘤内无水乙醇注射治疗

    肝癌经皮瘤内无水乙醇注射治疗（Percutaneous Ethanol Injection Therapy, PEIT）最早由Sugiura等［1］在1983年应用于临床，杉浦信之等［2］亦有临床报道。其治疗肝癌的机制是利用95%~99.5%酒精的脱水凝固作用。此方法具有灭活效果好、简便实用、毒副作用小、价格低廉等优点，在临床得到广泛应用。对直径≤3 cm的原发性肝癌，内部组织成分单一，结缔组织少，酒精容易弥散，易达到最好的治疗效果，可与小肝癌手术切除者78.9%~92%的生存率相媲美。有报道［3］建议对≤3 cm的原发性肝癌应首选超声引导下无水酒精注射治疗而非手术治疗。对于直径>3 cm的肝癌也可治疗，随着PEIT技术的改进，已有大量治疗直径≥5 cm的大肝癌的报道［4－5］。对中晚期肝癌，无水酒精治疗可使肿块缩小，延缓和控制肿瘤生长速度，减轻症状，提高生存质量，具有姑息治疗意义。有关PEIT远期疗效文献报道一年存活率均在90%以上。椎名秀一郎报道［5］PEIT治疗原发性肝癌，1、3、5年存活率分别为93%、66%、45%，10年生存率达到25%，与手术切除疗效相当，优于肝动脉栓塞化疗。对肝功能较差，肿瘤直径大于5 cm，或数目超过3个，存活率降低［6］。
    由于肿块的不规则及酒精扩散的不均匀，PEIT对较大的非均质肿瘤往往难以彻底灭活，肿瘤周边常有癌细胞残存，造成原位复发。近年来，PEIT 技术也做了许多改进，其中包括PEIT专用针具［7］、采用TAE或冷冻联合治疗方案、酒精加热后注射提高酒精杀瘤能力和扩散力等［8］。

    PEIT常见的并发症有腹痛，主要是酒精沿针道外溢刺激腹膜所致，部分患者出现颈面部灼热感及酒醉症状。同时，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝硬化。

    1.2  经皮乙酸注射治疗

    经皮乙酸注射治疗（Percutaneous Acetic Acid Injection Therapy,  PAIT）的机制是利用乙酸对蛋白质的脱水固定作用使癌细胞发生凝固性坏死，且乙酸在组织中有较强的扩散能力，并能溶解脂质和胶原，因此被认为是一种较为理想的注射剂。1994年Ohnishi等［9］报道PAIT动物实验和初步的临床治疗结果。小鼠实验研究表明，注射醋酸溶液后以注射部位为中心可产生凝固性坏死的椭球体。15%~50%不同浓度的乙酸溶液局部注射后引起肝细胞凝固性坏死，坏死区直径随浓度增加而增大；浓度大于50%时，坏死区面积与浓度无关。研究表明［10］ 高浓度溶液（40%～50%）与低浓度溶液（15%～30%）比较，在达到相同治疗效果的情况下，可以减少注射次数。因此浓度宜选用40%～50%为宜。临床治疗结果表明［9－10］  ，对直径≤3cm的小肝癌PAIT的治疗效果优于PEIT和TAE，其1、2年存活率高于PEIT和TAE，肿瘤的复发率也显著低于PEIT。相同体积的肿瘤只需要较少的注射次数。这都是因为醋酸具有更强的损伤细胞的能力，不过，其确切的疗效还有待进一步探讨。

    1.3  经皮热盐水注射

    经皮瘤内热盐水注射治疗法（Percutaneous Hot Saline Injection Therapy，PSIT）的机理是利用热效应杀灭肿瘤细胞。研究表明［11］肝细胞在54~60℃即可发生不可逆的完全性坏死，而肿瘤细胞对温度比正常细胞更敏感，更易产生坏死。Honda等［12］利用PSIT治疗肝癌，取得了较好疗效。何文等［13］利用高温蒸馏水（低渗热凝剂）经皮注射治疗肝癌，低渗热凝剂具有较高温度，可使组织及肿瘤即刻发生凝固性坏死，同时由于低渗作用又进一步使细胞崩解坏死。通过实验发现低渗热凝剂一方面使肝组织即刻坏死，另外低渗作用在一周后使死区仍进一步扩大。同时机体抗体及C3、C4均升高，活检坏死区周围炎性细胞、淋巴细胞和吞噬细胞浸润，说明治疗后机体免疫反应增强。最新研究表明［14－15］，高温蒸馏水注射后引起肝细胞坏死的病理学改变为细胞核溶解、碎裂、核外移及出现裸核，细胞出现空泡样变性。有病例报道［12，16］其疗效与PEIT相当。其不足之处在于瘤体内温升受推注速度影响，当推注一定剂量后，瘤体内压力升高，注入速度减慢，中心及肿瘤边缘温度减低，影响疗效。

    1.4  内置放射性核素治疗

    目前报道最多的放射性核素是90玻璃微球（Y90 glass microsphere, Y90GM）内置治疗肝癌。方法是将Y90密封于直径15~35 μm的玻璃微球内注入肿瘤内，不断发出高能量纯β射线，杀灭肝癌等对放射线敏感的肿瘤细胞。有报道认为其灭活彻底而且可靠，疗效突出［17］。但其半衰期短，仅64 h，药源供给限制了其临床应用。同时须警惕肝胃、肝肺等分流及骨髓抑制等并发症，且必须建立操作正规的防护系统。

    2  超声引导下局部间质热疗

    2.1  激光凝固治疗

    激光凝固治疗（Interstitial Laser Photocoagulation, ILP）是指在超声引导下经皮穿刺肿瘤插入光导纤维，采用低功率激光（Nd: YAG）凝固治疗肝癌，原理是将光能转变为热能被组织吸收，从而杀灭癌细胞。关于激光治疗的能量报道不一，Matthewson等［18］提出，1.5 W×500 s能产生最佳凝固效果，其最大横径为1.6 cm的椭球体。临床治疗中，对于直径≥3 cm的病灶，常采用多根光纤多点同时作用。梁萍［19］等报道采用双光纤两点同时作用，使直径≥3 cm的肝癌结节得到了有效灭活。Amin［20］对76个肝转移癌结节进行治疗，54个结节采用多光纤法（1～8根光纤），22个用PEIT法，比较二者治疗效果，认为ILP优于PEIT。肿瘤的大小是影响ILP治疗效果的最重要的因素。目前认为对于直径小于2 cm的肝转移癌，选择ILP较合适。ILP 的主要缺陷是光波在组织中传导有限，而且治疗中光纤周围组织可产生碳化，进一步阻止了光能量的传出。此方法比较费时，在临床普及有一定难度。

 2.2  射频治疗

    经皮射频电凝治疗（Percutaneous Radiofrequency Electrocautery）是工作状态下电极的非绝缘部分流出的交流电进入组织，造成离子振荡而摩擦产热，利用高温来凝固破坏肿瘤组织。Rossi等［21］首先在动物实验的基础上报道了超声引导下射频（RF）治疗肝癌的经验。对于直径≤2 cm的肝癌结节，一次可以完成肿瘤灭活。RF的疗效与PEIT手术相当。影响射频凝固范围的因素包括裸露针尖的温度、作用时间、针的直径和裸露长度，但最重要的因素为针尖温度大于100℃时，产生碳化和局部气化导致电阻增加，限制了其凝固效果。为了增大凝固范围，近几年出现了许多技术上的改进，如RF前在预定的治疗部位注入生理盐水、多根电极（2~10根）同时置人瘤体内、通过改进的18G外套针持续向针尖部灌注冰盐水（2～5℃），以降低中心区温度，减少碳化等，以上方法的改进取得了一定的临床疗效。然而至今对于RF的多针电极下热场缺乏具体研究，在三维上可能出现漏空现象，造成凝固不完全；此外热效率较微波差，治疗至少需半小时以上，费时而且设备昂贵，其确切的远期临床疗效及和其他治疗方法比较的优劣仍需大量的临床研究。

    2.3  高功率聚焦超声

    高功率聚焦超声（HighIntensity Focused Ultrasound，HIFU）是利用一个凹形压电晶体持续发射高强度聚焦超声波，其频率一般为1～4 MHz，聚焦区高强度的声波与组织作用发生能量转化，使局部组织温度很快升高而发生凝固性坏死，而非聚焦区由于超声强度较低，对组织不会产生明显的损害。此技术最先被神经外科用于选择性破坏脑组织的研究。目前临床上这一成果用于青光眼、前列腺基本的治疗方法和泌尿系统结石的体外碎石治疗。HIFU破坏肿瘤细胞的机制尚未完全清楚，热效应和空化作用（使气泡产生强烈的膨胀和萎缩，导致组织和细胞结构机械性破坏）可能是主要机制，滋养血管破坏致缺血性坏死也可能导致肿瘤坏死。伍峰、王智彪等［22－23］分别报道HIFU对动物H22肝癌组织的急性生物效应及HIFU抑制H22肝癌生长作用的实验研究，结果表明一定声强的HIFU治疗后，H22肝癌细胞超微结构有一系列不可逆损害表现。该技术目前已应用于临床［24］，取得一定的疗效。HIFU技术在实际应用于临床治疗肝癌时尚有两个难点需解决：其一是呼吸造成肝脏的移动，其二是肋骨对声能的反射和遮挡。

    2.4  微波治疗

    经皮微波凝固治疗（Percutaneous Microwave Coagulation Treatment, PMCT）主要利用微波辐射产生高温造成组织的凝固性坏死从而治疗肿瘤。国外学者报道［25］超声引导下经皮微波治疗肝癌的经验，认为局部复发率低，无严重并发症发生，疗效较好。1996年董宝玮等［26］在国内率先报道了超声引导下经皮穿刺凝固治疗肝癌的实验研究及临床应用。发现了当天线与组织的匹配好时，能量可高效率传输，最大程度作用于组织中，而形成类球体凝固，因此显著提高了超声引导经皮穿刺导入微波造成肝癌原位凝固坏死的效果。1998年董宝玮等［27］又相继报道了不同功率及作用时间下微波凝固肝组织的实验和临床应用研究，临床治疗51例肝癌患者83个结节，经3年以上随访，取得了满意的临床疗效。何文等［28］采用微波治疗中晚期肝癌患者，尤其对于直径大于5 cm的肝癌，疗效明显。近年来，在微波高热凝固治疗肝癌领域中研究成果较多，理论和技术也逐渐达到日臻成熟。

    综上所述，超声引导肝癌介入性治疗具有操作简单、损伤小、安全方便、费用低廉等优点，尤其对不愿手术或失去手术机会的中晚期肝癌患者，提供了广阔的治疗空间。随着各项理论和技术的不断完善，必将在临床发挥更大的作用。

    参考文献：

    ［1］  Sugiura Y, Iwasaka T, Tarumi N, et al. Percutaneous ethanol injection therapy: A new treatment for hepatocellular carcinoma ［J］. Radiaology, 1983, 90: 53－57.

    ［2］  杉浦信之, 高良健司, 大藤正雄, 他. 超声波影像下经皮的肿疡内工夕儿注入小肝细胞癌の 治疗［J］. 肝脏, 1983, 24: 920.

    ［3］  Shiina S, Tagawa K, Niwa Y, et al. Percutaneous ethanol injection therapy for  hepatocellular carcinoma: Results in 146 patients［J］. AJR, 1993, 160（5）: 1023－1028.

    ［4］  Livraghi T, Giorgio A, Marin G, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: longterm results of precutaneous ethanol injection［J］. Radiology, 1995, 197 (1): 101－108.

    ［5］  椎名秀一朗. 肝癌经皮乙醇注入疗法［J］. 日本医学介绍, 1998, 19（8）: 359－361.

    ［6］   Redvanly R D, Chezmar J L, Strauss R M, et al. Malignant hepatic tumors: Safety of highdose percutaneoul ethanol ablation therapy［J］. Radiology, 1993, 188（1）: 283－285.

    ［7］  Akamatsu K, Miyauchi S, Ito Y, et al. Development and evaluation of a needle for percutaneous ethanol injection therapy［J］. Radiology, 1993, 186(1): 284－286.

    ［8］  Kawai N, Sato M, Sonomura T, et al. Experimental study of percutaneous hot ethanol injection therapy (PHEIT) by continuous heating device for hepatocellular carcinoma［J］. Nippon Igaku hoshasen Gakkai zasshi, 1998, 58(7): 366－368.

    ［9］  Ohnishi K, Ohyama N, Ito S. et al. Ultrasound guided intratumor injection of acetic acid for the treatment of small hepatocellular carcinoma［J］. Radiology, 1994, 193 (3): 747－752.

    ［10］  Ohnishi K, Nomura F, Ito S, et al. Prognosis of small hepatocellular carcinoma (less than 3cm) after percutaneous acetic acid injection study of 91 cases［J］. Hepatology, 1996, 23 (5): 994－1002.

［11］  Godlewski G, Rouy S, Pigmodel C, et al. Deep localized neodymium(ND)YAG laser photocoagulation on liver using a new water cooled and echoguided handpiece［J］. Lasers Surg Med, 1988, 8(5): 501－509.

    ［12］  Honda N, Guo Q, Uchida H, et al. Percutanous hot saline injection therapy for hepatic tumors:An alternative to percutanous ethanol injection therapy［J］.Radiaology,1994, 190 (1): 53－57.

    ［13］  何文, 余锋, 陈丹, 等. 超声引导低渗热凝剂治疗肝癌实验研究和临床应用［J］. 中国超声医学杂志, 1999, 15（12）: 889－891.

    ［14］  周方平, 苏健坤, 于晓军, 等. 超声引导经皮肝内注射高温蒸馏水致肝坏死的病理学改变［J］. 医学影像学杂志, 2003, 13（6）: 422－423.

    ［15］  周方平, 苏健坤, 张铁山, 等. 超声引导肝内注射高温蒸馏水对肝坏死的实验研究［J］. 中国临床医学影像杂志, 2003, 16（2）: 137－138.

    ［16］  Veltri A, Martina C, Bonenti G, et al. Therapy of malignant hepatic tumors using percutaneous hot saline injection. Feasibility study and preliminary result［J］. Radiol Med Torino, 1995, 90(4): 463－469.

    ［17］  董宝玮, 梁萍, 金小海, 等. 超声引导下肿瘤内注射90钇玻璃微球的肝癌综合治疗［J］. 中华医学杂志, 1994, 74（8）: 471－473.

    ［18］  Matthewson K, ColeridgeSmith P, O' Sullivan J P, et al. Biological effects of intrahepatic neodymium: yttriurnaluminumgarnet laser photocoagulation in rats［J］. Gastroenterology, 1987, 93（3）: 550－557.

    ［19］  梁萍, 董宝玮, 顾瑛, 等. 超声引导下经皮NdYAG激光治疗肝癌的临床研究［J］. 中华放射学杂志, 1995, 29（4）: 225－229.

    ［20］  Amin Z, Bown S G, Lees W R. Local treatment of colorectal liver metastases: A comparison of interstitial laser photocoagulation (ILP) and percutaneous alcohol injection (PAI)［J］. Clin Radiol, 1993, 48 (3): 166－171.

    ［21］  Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, et al. Percutaneous Radiofrequency Interstitial Thermal Ablation in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma. Cancer J Sci Am, 1995, 1(1): 73.

    ［22］  王智彪, 伍峰, 王芷龙, 等. 高强度聚焦超声抑制H22肝癌生长的作用［J］. 中国超声医学杂志, 1997, 13(3): 5－7.

    ［23］  伍峰, 王芷龙, 张吉吉, 等. 高强度聚焦超声治疗剂量与抑制H22肝癌生长效应的关系［J］. 中国超声医学杂志, 1997, 13(6): 1－3.

    ［24］  伍烽, 陈文直, 白晋, 等. 高强度聚焦超声治疗原发性肝癌的初步临床研究［J］. 中华超声影像学杂志, 1999, 8（4）: 5－7.

    ［25］  Murakami R, Yoshimatsu S, Yamashita Y, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma: value of percutaneous microwave coagulation［J］. AJR, 1995, 164 (5): 1159－1164.

    ［26］  董宝玮, 梁萍, 于小玲, 等. 超声引导下微波治疗肝癌的实验研究及临床初步应用［J］. 中华医学杂志, 1996, 76（2）: 87－91.

    ［27］  Dong B W, Liang P, Yu X L, et al. Sonographically guided microwave coagultion treatment of liver cancer: an experimental and clinical study［J］. AJR, 1998, 171 (2): 449－454.

    ［28］  何文, 余锋, 陈丹, 等.  超声引导下微波介入治疗中晚期肝癌的临床研究［J］. 中华超声影像学杂志, 2000, 9（6）: 329－331.

    吉林医药学院附属医院电诊科， 吉林  132013）

    作者简介：刘海杰（1979－），女(汉族)，医师，本科.